¿Cómo evitar el riesgo de recurrencia de enfermedades genéticas autosómicas dominantes?

La enfermedad de Huntington es una enfermedad genética familiar dominante. Debido a mutaciones genéticas o a la expansión excesiva de la secuencia repetida del trinucleótido CAG en la matriz de ADN (ácido desoxirribonucleico) del cuarto par de cromosomas, las células nerviosas del cerebro del paciente continúan degenerando y las células del cuerpo producen por error una proteína dañina llamada "proteínahuntingtina". " sustancia. Estas proteínas anormales se acumulan en grupos y dañan algunas células cerebrales, especialmente las relacionadas con el control muscular, provocando la degeneración gradual del sistema nervioso del paciente, dispersión de los impulsos nerviosos, movimientos desordenados, temblores incontrolables y el desarrollo de demencia, o incluso la muerte. . La causa es principalmente herencia familiar o mutación genética debido a estimulación externa. Los síntomas aparecerán si el gen defectuoso se hereda de cualquiera de los padres. Los principales síntomas son: 1. Estado de ánimo anormal, volviéndose apático, irritable o deprimido. 2. Movimientos involuntarios de dedos, piernas, cara o cuerpo. 3. Disminución de la inteligencia, reducción del juicio, la memoria y las capacidades cognitivas. Normalmente, la causa de la muerte es una caída repentina u otras complicaciones de una infección. Los medicamentos actuales pueden controlar y ralentizar los cambios de humor y los problemas de movimiento, pero no pueden curar completamente la enfermedad. Después de 10 años de investigación y exploración infernales, un grupo de investigación científica multinacional afirma haber descubierto el gen que causa la enfermedad de Huntington. En los últimos 10 años, llevaron a cabo investigaciones en la dirección equivocada, probaron el dolor de experimentos fallidos y finalmente descubrieron este objetivo que todos en la comunidad de biología molecular han estado persiguiendo durante mucho tiempo. Los investigadores dicen que ahora tienen el gen en sus manos y pueden comenzar a estudiar esta forma de enfermedad mental causada por un deterioro del sistema nervioso. La enfermedad suele afectar a personas de entre 30 y 40 años. El paciente parece normal, pero en realidad su cuerpo está gravemente dañado y morirá en 10 a 20 años. La enfermedad de Huntington afecta a aproximadamente 30.000 estadounidenses y otros 150.000 estadounidenses están en riesgo. El conocido cantante folk Udi Guthri es una de sus víctimas. A principios de la década de 1980, cuando se descubrieron pistas sobre el gen que causaba la enfermedad de Huntington, justo cuando nuevas formas de genética molecular estaban en su infancia, los investigadores pronto se toparon con una serie de problemas que hicieron que la investigación fuera aún más compleja. ha atraído a muchos biólogos destacados. Lo que intrigó a los científicos fue que la mutación genética que causaba la enfermedad era la misma que habían visto no hace mucho en genes que causaban otras enfermedades. Es una reacción de plegamiento molecular en la que una sección corta de un gen se extiende y repite de forma anormal. Los investigadores dicen que es necesario hacer mucho más trabajo antes de que esta mutación pueda usarse como una forma de predecir enfermedades con precisión. El descubrimiento de un gen que causa una enfermedad no significa que se haya encontrado una cura para la enfermedad. Pero el descubrimiento proporciona una respuesta sustancial al misterio de la enfermedad de Huntington. El resultado de esta investigación se publicó en la revista Cell y su logro es convincente porque su descubridor es el Grupo Conjunto de Investigación de la Enfermedad de Huntington. Se trata de una colaboración científica poco común y sostenida. Los seis laboratorios que participan en la investigación están ubicados en los Estados Unidos, Inglaterra y Gales. Estos laboratorios comparten datos e ideas de investigación entre sí. Los biólogos de todo el mundo, incluso aquellos que habían competido con este equipo conjunto de investigación, no pudieron evitar sentirse felices y sinceramente aliviados por este descubrimiento. "Este es un evento importante. Me cuesta creer que haya tenido éxito después de tantos años. Es un descubrimiento muy importante y significativo", afirmó el Dr. Rick Mills de la Universidad de California en San Francisco. También intentó aislar el gen. "Es simplemente asombroso", dijo el Dr. David L. Nelson, genetista molecular del Baylor College of Medicine en Houston. "La gente se ha estado preguntando: ¿por qué no podemos encontrar este gen? Y ahora ha tomado tanto tiempo encontrarlo finalmente. Me sentí aliviado y entusiasmado." El Dr. Nelson ha estado estudiando un trastorno psiquiátrico llamado síndrome de X frágil, que también es causado por una expansión anormal similar del gen.

Nancy S. Wexler, que trabaja en la Universidad de Columbia en Nueva York y en la Fundación de Enfermedades Genéticas en Santa Mónica, California, lleva muchos años manteniendo este grupo de investigación multinacional. También ha realizado varios viajes a pueblos de Venezuela, donde muchas personas padecen la enfermedad de Huntington. Cuando el equipo colaborativo aisló el gen, ella acababa de salir de allí para investigar en Sudáfrica. Ella dijo: "Me quedé atónita, como si hubiera golpeado una pared, y luego estaba tan extasiada que seguí caminando". La madre del Dr. Wexler murió de la enfermedad de Huntington, que heredó. La probabilidad de enfermarse es del 50%. Aunque existe una prueba que puede diagnosticar con precisión si una persona tiene la enfermedad con hasta 10 años de anticipación, Wexler nunca ha hablado sobre si se hizo la prueba. El siguiente paso es intentar determinar los efectos de la proteína producida por copias del gen de la Huntingtina en el organismo y por qué las mutaciones en este gen tienen consecuencias tan graves. "Según lo que sabemos, esta proteína no se parece a ninguna especie conocida", dijo el Dr. Francis S. Collins de la Universidad de Michigan. Él también está involucrado en esta colaboración internacional. Este tipo de enfermedad mental comienza a manifestarse en la infancia y la adolescencia, pero los síntomas no son evidentes. En la edad adulta, aparecerán varios síntomas juntos: trastornos del comportamiento, movimientos involuntarios de varias partes del cuerpo, confusión mental, neurastenia, incluso la muerte. Las personas con la enfermedad de Huntington caminan de manera inestable, arrastran las palabras y a menudo se les confunde con estar borrachos. Los investigadores sospechan que algunas brujas de Salem padecían la enfermedad. Esta enfermedad es causada por la muerte masiva de los nervios en los ganglios del cerebro que mantienen las actividades básicas del cuerpo vivo. Esta área controla el movimiento y la cognición humanos. Aunque la enfermedad es rara, se ha convertido en el centro de atención del público, en parte debido a la publicidad que rodea la investigación sobre el gen. Por un inesperado golpe de suerte, hace 10 años, el Dr. James P. Gosseler del Hospital General de Massachusetts, que también es el líder del equipo de cooperación internacional, descubrió la firma de Huntington, un fragmento de ADN que muestra la ubicación aproximada del gen Huntington. . Hay 23 pares de cromosomas en las células humanas y se encuentran encima del cromosoma 4. El Dr. Gosseler y sus socios especularon que descubrir un gen específico sería simple, pero en realidad los científicos tardaron muchos años en lograrlo y descubrir la fibrosis celular, la distrofia muscular y las fibras nerviosas. Los genes que causan enfermedades en los tumores son los mismos. Debido a la particularidad del método de herencia del gen de la Huntingtina y a la complejidad del trabajo de investigación de Li Blink en la punta del cromosoma, los científicos se desvían constantemente. En las puntas de los cromosomas, la densidad genética es alta y hay muchos fenómenos de recombinación genética o intercambio cromosómico, lo que dificulta la investigación en profundidad. Los científicos dicen que la búsqueda de Huntingtin marca el final de una era de búsquedas minuciosas de genes individuales para tratar enfermedades. A partir de ahora, los biólogos planean centrarse en el Proyecto Genoma Humano, trabajando juntos para enumerar sistemáticamente los 100.000 genes relacionados con los humanos. Finalmente, los científicos han descubierto un gen que es a la vez inestable y controlado por una inflación peligrosa, tal como lo han observado en el síndrome del X frágil y otros dos trastornos psiquiátricos hereditarios. En el gen de la Huntingtina, las mutaciones afectan a un triplete dentro del gen, que está representado por una sustancia química llamada CAG. En personas normales, este gen contiene de 11 a 30 de estos tripletes, pero las personas con enfermedad de Huntington tienen de 35 a 100 o más. Esta discontinuidad en la composición molecular puede alterar la función de las proteínas producidas genéticamente o producir proteínas incompletas y disfuncionales. De cualquier manera, las consecuencias son la muerte de las células cerebrales. Al examinar 75 familias con antecedentes de enfermedad de Huntington, los investigadores descubrieron que todos los pacientes afectados por la enfermedad tenían expansiones inusuales del triplete. Además, confirman hasta qué punto el aumento excesivo de la tríada en la vida puede hacer que una persona sea víctima de la enfermedad. Si esta colaboración internacional continúa, los investigadores podrán diagnosticar si las personas desarrollan una enfermedad incurable y cuándo. El Dr. Colin dijo que este descubrimiento maximizará el conocimiento humano sobre los genes.

La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa genética. La causa principal es la mutación del gen Huntington en el cuarto cromosoma del paciente, que produce proteínas mutadas que se agregan gradualmente en las células para formar grandes grupos moleculares. Los científicos llaman a estos grupos moleculares insolubles en agua "cuerpos de inclusión". Generalmente, los pacientes desarrollan la enfermedad en la mediana edad y pierden gradualmente la capacidad de hablar, moverse, pensar y tragar. La enfermedad continuará desarrollándose durante unos 15 a 20 años hasta la muerte definitiva y, finalmente, provocará la muerte del paciente. La probabilidad de heredar esta enfermedad es del 50%. Este artículo presenta principalmente la patogénesis y los posibles tratamientos de la enfermedad de Huntington informados desde 2002. 1. Estados Unidos descubre ácido biliar que puede retrasar la aparición de la enfermedad de Huntington En 2002, investigadores estadounidenses encontraron una nueva pista para el tratamiento de la enfermedad de Huntington. Descubrieron en ratones experimentales que un ácido biliar puede reducir eficazmente el daño a las células nerviosas del cerebro causado por esta enfermedad. Keane y otros de la Universidad de Minnesota informaron en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias que en el experimento seleccionaron un grupo de ratones enfermos que portaban los genes causantes de la enfermedad de Huntington y mostraban síntomas de la enfermedad y un grupo de ratones sanos para pruebas comparativas. Los investigadores primero inyectaron a la mitad de los ratones enfermos ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA), y luego pidieron a los ratones enfermos inyectados con este ácido biliar, a los ratones enfermos que no recibieron la inyección y a los ratones experimentales normales que participaran en la prueba de carrera del laberinto. . Los resultados mostraron que la capacidad de los ratones enfermos tratados con inyecciones de ácidos biliares era la mitad que la de los ratones que no recibieron inyecciones y era casi indistinguible de la de los ratones sanos. El examen del cerebro también encontró que el número de muertes de células nerviosas cerebrales en los ratones inyectados con ácidos biliares fue significativamente menor que en los ratones que no recibieron la inyección. Actualmente no existe un tratamiento eficaz para la enfermedad de Huntington, pero ahora es posible detectar si el feto porta el gen mutado que causa la enfermedad antes del nacimiento. Si investigaciones futuras pueden demostrar que la terapia con ácidos biliares también es aplicable a los humanos y puede prevenir la muerte de las células nerviosas del cerebro en pacientes jóvenes, entonces será posible lograr la prevención y el tratamiento de por vida de los pacientes con enfermedad de Huntington. Pero este objetivo aún está lejos y se necesita mucha investigación antes de que puedan comenzar los ensayos clínicos en humanos. 2. Los científicos estadounidenses descubrieron que el rojo Congo puede tratar la enfermedad de Huntington. Científicos de la Facultad de Medicina de Harvard en Estados Unidos informaron en la revista "Nature" publicada el 23 de enero de 2003 que el rojo Congo, un tinte comúnmente utilizado en experimentos médicos, puede prevenir el cerebro. daño La acumulación de algunas proteínas anormales previene y trata la "enfermedad de Huntington". El rojo Congo es un tinte de etiquetado celular común que se utiliza en experimentos médicos. Cuando los investigadores examinan secciones del cerebro de pacientes con la enfermedad de Huntington, a menudo las tiñen con rojo Congo. El rojo Congo se adhiere a proteínas anormales, mostrando claramente áreas donde se acumulan grupos de proteínas. Los experimentos de cultivo de tejido de células cerebrales realizados por científicos de la Facultad de Medicina de Harvard demostraron que el tinte rojo Congo no sólo se adhiere a grupos de proteínas anormales, sino que también ralentiza el proceso de acumulación de proteínas, lo que hace que las células cerebrales tratadas con rojo Congo tengan menos probabilidades de morir. Los ratones portadores del gen de la enfermedad de Huntington también tuvieron menos déficits neurológicos después de recibir inyecciones de tinte rojo Congo. Este descubrimiento proporciona nuevas ideas para el tratamiento de la enfermedad de Huntington, pero se necesitan más investigaciones y mejoras antes de que este método pueda utilizarse clínicamente. El rojo Congo también se usa para marcar proteínas anormales en muestras de enfermedades cerebrales como el Alzheimer y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, por lo que también puede ayudar a prevenir y tratar estas enfermedades. 3. Proteínas clave relacionadas con el tratamiento de la enfermedad de Huntington La enfermedad de Huntington es causada por una variante del gen de la Huntingtina, que puede tener una proteína con muchas copias de un aminoácido (llamada glutamina). La proteína Huntingtina normal contiene de 10 a 25 secuencias de glutamina. Pero si hay más de 36 secuencias de glutamina, la forma de la proteína cambia y se forman grandes grupos en las neuronas. Esto mata estas células en la región estriada del cerebro, lo que provoca la característica pérdida de coordinación y demencia. Las proteínas Huntingtina provocan el caos celular al "secuestrar" otras proteínas de la célula.

Según un informe de 2003, dos equipos de investigación dirigidos por Christopher Ross y Ted Dawson de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore descubrieron por qué una proteína llamada CBP, que transmite señales que ayudan a las células nerviosas a sobrevivir, es esencial. Un rayo de esperanza en el tratamiento de la enfermedad de Huntington. Los investigadores creen que, al igual que la Huntingtina, la CBP contiene una secuencia corta de poliglutamina. Estas secuencias se atraen entre sí, lo que permite que la Huntingtina se adhiera a la CBP. Para demostrar esto, el equipo de investigación creó una forma de CBP en forma de un fragmento de poliglutamina que se puede cortar. Cuando el equipo de investigación creó una forma de CBP que se puede cortar como un fragmento de poliglutamina. Cuando los investigadores lo agregaron a células cerebrales cultivadas que conteníanhuntingtina defectuosa, la CBP alterada escapó del control de la población de proteínas enfermas y las células sobrevivieron. Ross cree que esto esencialmente evitaría por completo la toxicidad de la Huntingtina. El equipo necesitaba demostrar que el método funcionaba en cerebros vivos, no sólo en cultivos celulares. Bates cree que si el método logra este efecto, es muy posible que los investigadores desarrollen medicamentos para tratar la enfermedad de Huntington en primer lugar. La unión a la secuencia de poliglutamil y la prevención de que la Huntingtina se adhiera a la molécula de CBP evita que se produzcan síntomas de la enfermedad. Ross cree que éste es un método muy factible y práctico. Otro hallazgo clave fue que los genes controlados por CBP estaban desactivados en las células enfermas. Esto es consistente con estudios previos que muestran que uno de los primeros signos de la enfermedad de Huntington es la pérdida de la actividad reguladora genética normal. Cuando los investigadores hicieron que las células infectadas produjeran CBP adicional, las células sobrevivieron a pesar de la formación de grupos. Aumentar los niveles de CBP puede ser otra forma de vencer la enfermedad. Ross sospecha que el "secuestro" de otras proteínas por parte de la Huntingtina también puede desempeñar un papel en otras enfermedades cerebrales degenerativas, como la enfermedad de Parkinson. Investigadores estadounidenses creen que el descubrimiento de pistas moleculares para tratar la enfermedad de Huntington podría permitir desarrollar fármacos para proteger el cerebro. Gillian Bates, neurogenetista de la Facultad de Medicina Guy, King y St. Thomas de Londres, dice que se trata de un hallazgo importante. Este estudio revela cómo una proteína defectuosa asociada con la enfermedad de Huntington mata las células cerebrales e identifica un objetivo farmacológico eficaz. 4. La enfermedad de Huntington puede no depender enteramente de factores genéticos En abril de 2004, tres científicos, incluido Mascheu Trigo, del Instituto de Fisiología Celular de la Universidad Nacional Autónoma de México, realizaron una investigación sobre las causas de la enfermedad de Huntington y publicaron artículos relevantes. El artículo informa que la enfermedad de Huntington puede no estar totalmente determinada por factores genéticos, sino que también puede estar relacionada con proteínas tóxicas en el cerebro. La teoría tradicional es que la enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa del cerebro causada por fuertes factores genéticos, pero el mecanismo patológico que causa la disminución de la función cognitiva del cerebro aún no se ha comprendido completamente. El equipo de investigación dirigido por Trigo realizó experimentos en modelos de ratones infectados con la enfermedad de Huntington. Alimentaron a ratones con un tipo de micina que dañaba las mitocondrias y descubrieron que una pequeña cantidad de glutamato se acumulaba en la proteínahuntintina, lo que aumentaba el nivel de endotoxinas en las células nerviosas del cerebro, lo que provocaba una disfunción y una reducción en el número de células nerviosas del cerebro, hasta que nervios Todas las células mueren. Cuando el equipo de investigación científica examinó cortes de cerebro de pacientes con la enfermedad, también descubrió que la proteína Huntingtina contiene nucleótidos plegados, lo que hará que el peso de las células nerviosas en el área del surco cerebral pierda al menos un 30%. Por lo tanto, creen que el "culpable" de esta anomalía probablemente sean las proteínas tóxicas. Las proteínas toxinas suelen existir en el cerebro y otros tejidos. Son sustancias que pueden replicarse, multiplicarse y provocar infecciones mortales sin depender de ningún material genético. Su acumulación anormal puede convertir el tejido cerebral en una esponja, provocando atrofia y desarrollo cerebral. incluso la muerte. Astrit Rasmussen, neuróloga de la Secretaría de Salud de México, también dijo que se ha encontrado clínicamente que algunos pacientes no tienen antecedentes familiares de la enfermedad de Huntington, lo que indica que la enfermedad puede no estar totalmente determinada por factores genéticos.

5. Nuevos resultados de la investigación sobre los "cuerpos de inclusión": cuando un paciente enferma, el cuerpo produce la proteínahuntingtina mutada. La proteína se agrega gradualmente dentro de las células para formar grandes grupos moleculares. Estos grupos moleculares insolubles en agua se denominan "cuerpos de inclusión". La corriente principal de la industria cree que las inclusiones destruyen las neuronas y son uno de los indicadores bioquímicos de la enfermedad de Huntington, porque hay muchas inclusiones en las células cerebrales de los pacientes, pero no en las células cerebrales de las personas sanas. Algunos investigadores creen que los cuerpos de inclusión son un mecanismo para que el cuerpo se proteja a sí mismo. Li Chenjian, profesor asistente chino-estadounidense en la Facultad de Medicina Weill de la Universidad de Cornell, es un firme partidario de esta opinión. Utilizó tecnología de banco de genes y tecnología de operón de lactosa, así como observación por microscopía de fluorescencia de cortes de cerebro de ratón y otros experimentos para demostrar que los cuerpos de inclusión son un mecanismo de autoprotección del cuerpo en sus experimentos. Para explorar el verdadero papel de esta sustancia especial llamada cuerpos de inclusión, científicos de la Universidad de California, EE. UU., inventaron un método para observar la formación, el desarrollo y la muerte de neuronas en ratones experimentales que padecen la enfermedad de Huntington. El número del 14 de octubre de 2004 de la revista británica Nature presentó este interesante experimento como artículo de portada. Los científicos utilizaron tecnología transgénica para crear ratones experimentales con mutaciones en el gen de la Huntingtina. Luego, transfirieron una gran cantidad de neuronas de los cerebros de ratones transgénicos a un medio de cultivo y las observaron. Los resultados experimentales muestran que cuanto más mutada es la proteínahuntintina en las neuronas, más fácil es que las células mueran y cuanto más cuerpos de inclusión, más larga es la vida útil de las células; Los investigadores concluyeron que la agregación de proteínas mutadas puede ser la causa del agravamiento de la enfermedad; sin embargo, la agregación de proteínas mutadas a un tamaño lo suficientemente grande como para formar cuerpos de inclusión puede ser una señal para que el sistema nervioso resista la enfermedad; parte del mecanismo de autoprotección del cuerpo. Además, los científicos también señalan que las neuronas pueden responder de manera diferente a los cuerpos de inclusión en el cerebro que en el fluido de cultivo. Sin embargo, las neuronas de ratón son actualmente el mejor modelo de actividad celular en la enfermedad de Huntington. Este experimento no sólo cambia la comprensión de los científicos sobre los cuerpos de inclusión, sino que también puede cambiar el tratamiento de la enfermedad de Huntington. Actualmente, muchos fabricantes farmacéuticos están desarrollando fármacos que evitan que las proteínas mutantes de lahuntina se agreguen en cuerpos de inclusión. Este último estudio concluye que, en lugar de frenar la enfermedad, estos fármacos pueden acelerar su progresión. Los médicos aún tienen que encontrar un tratamiento eficaz para la enfermedad de Huntington. A medida que avanza la enfermedad, los pacientes pueden morir en un plazo de 10 a 25 años. 6. Nuevos descubrimientos del científico chino-estadounidense Yang Xiangdong En septiembre de 2005, la famosa revista neuromédica Neuron publicó un artículo de Yang Xiangdong, profesor asistente del Instituto de Neurociencia de la Universidad de California en Los Ángeles. experimentos con ratones La interacción entre las células cerebrales puede causar la muerte de los nervios craneales, lo que lleva a la enfermedad de Huntington en la que las manos y los pies no se pueden controlar. Él cree que la enfermedad es causada por la muerte de las células cerebrales. Si se puede entender la causa de la muerte de las células cerebrales, se puede encontrar un tratamiento. Diseñó un modelo animal en el que se implantaron genes cerebrales humanos mutados en el cerebro de ratones y se obtuvieron ratones con síntomas graves de la enfermedad de Huntington, confirmando así su punto de vista en determinadas condiciones. 7. El método de interferencia de ARNi redujo los niveles de proteína HD en ratones con enfermedad de Huntington. La famosa revista estadounidense Proceedings of the National Academy of Sciences publicó en la versión en línea de 20005 los resultados de investigadores médicos de la Universidad de Iowa utilizando el método de interferencia de ARNi. Se ha informado que reduce los niveles de proteína de la EH en ratones. El artículo también menciona que este estudio ha mejorado efectivamente los síntomas motores y neurológicos relacionados causados ​​por la EH en ratones. Los investigadores utilizaron como vectores virus que transportaban señales genéticas de moléculas de interferencia de ARN y los inyectaron en el cerebro de modelos de ratón con EH. Los síntomas típicos de la enfermedad de Huntington en este ratón se redujeron significativamente.

8. El trasplante de células cerebrales puede ayudar a los pacientes con la enfermedad de Huntington a prolongar sus vidas. Los científicos médicos franceses publicaron un informe de investigación a principios de 2006 en el que se afirma que el trasplante de células cerebrales, que ha sido controvertido en la comunidad médica, puede ayudar a los pacientes con encefalopatía, especialmente la enfermedad de Huntington. El estado del paciente mejoró hasta cierto punto. A finales de la década de 1990, investigadores del Hospital Henri Mondor de París, Francia, realizaron trasplantes de células cerebrales en cinco pacientes con enfermedad de Huntington. Tres de los pacientes mantuvieron condiciones muy estables durante seis años después de la cirugía. El Dr. Basholevi informó en el último número de "The Lancet" que la cirugía de trasplante de células cerebrales trajo un período de "mejora y estabilidad" a los tres pacientes, pero después de eso, algunas partes del cerebro relacionadas con funciones relacionadas con el control motor comienzan. deteriorarse, lo que los médicos llaman "deterioro secundario". Basholevi dijo que el tratamiento "no es una cura permanente" pero que permitiría a los pacientes ganar algo de tiempo extra.