Las instrucciones en inglés para el nuevo medicamento Endu en el mercado deben estar en inglés. Gracias

Tengo las instrucciones en chino para Endu, pero no hay una versión electrónica en inglés

Instrucciones para la inyección de endostatina humana recombinante

Nombre del medicamento

Nombre común: Inyección de endostatina humana recombinante

Nombre comercial: ENDOSTAR? Endostar?

Nombre en inglés: Inyección de endostatina humana recombinante

Pinyin chino: Chongzu Ren Xueguanneipiyizhisu Zhusheye

Componentes principales: Endostatina humana recombinante

Propiedades

Este producto es un líquido incoloro y transparente, PH 5,5 ± 0,5.

Farmacología y Toxicología

⒈ Efectos farmacológicos:

La endostatina humana recombinante es un nuevo producto biológico que inhibe los vasos sanguíneos. Su mecanismo de acción es inhibir la formación. de vasos sanguíneos. La migración de células endoteliales inhibe la formación de nuevos vasos sanguíneos en los tumores, bloqueando así el suministro de nutrientes a los tumores, inhibiendo así la proliferación o metástasis del tumor.

Los experimentos in vitro muestran que este producto tiene un efecto inhibidor sobre la migración y la formación de tubos de la línea celular endotelial microvascular humana HHEC, y puede inhibir significativamente la angiogénesis de la membrana alantoidea del embrión de pollo, lo que sugiere que este producto tiene ciertos efectos antivasculares efecto generador in vitro. Además, este producto tiene un cierto efecto inhibidor del crecimiento en las células de adenocarcinoma de pulmón humano SPC-A4.

Los experimentos in vivo muestran que este producto exhibe actividad antitumoral de amplio espectro en modelos de tumores de ratón (sarcoma S180, cáncer de hígado H22) y tiene tumores de xenoinjerto antihumanos (adenocarcinoma de pulmón SPC-A4, cáncer gástrico SGC7901). cáncer de cuello uterino HeLa, cáncer de hígado SMMC-7721 y Bel7402).

⒉ Efectos toxicológicos:

Farmacología general: La inyección intravenosa de grupos de dosis alta, media y baja (6, 3, 1,5 mg/kg) de este producto afectará la presión arterial y respiración de perros anestesiados No hubo ningún efecto significativo sobre los diversos indicadores del electrocardiograma antes y después de la administración, ningún efecto significativo sobre el número de actividades espontáneas de los ratones y no hubo diferencias significativas en comparación con la solución salina normal en el grupo de control.

Toxicidad local en animales: 0,08 mg/ml de este producto no tiene hemólisis ni aglutinación de glóbulos rojos durante el período de observación; se administra 0,5 ml/animal en la cavidad intraperitoneal de cobayas durante 3 veces consecutivas, 14 días después de la primera dosis No se produjo ninguna reacción alérgica después de la inyección intravenosa de 1 ml/animal de este producto el día 21 y el día 21, no se encontraron vasodilatación evidente, enrojecimiento e hinchazón ni otras reacciones de irritación en la prueba de irritación de las venas del conejo, ni morfológicas; Se encontraron cambios como engrosamiento de la pared del vaso.

Toxicidad aguda: La LD50 de este producto administrado por vía intravenosa o intraperitoneal a ratones es superior a 225,25×106 U (450,5 mg/kg).

Toxicidad a largo plazo: La prueba de toxicidad a largo plazo en ratas mostró que después de una inyección intraperitoneal continua de tres dosis de 3, 6 y 12 mg/kg/día durante 45 días, otros órganos de los animales en cada grupo, como el corazón, en comparación con el grupo de control, no se encontraron cambios morfológicos patológicos obvios en el hígado, el bazo, los pulmones, el cerebro, el estómago, el intestino delgado, el útero, los testículos y otros órganos. Después de 21 días de abstinencia del fármaco, no se encontraron cambios morfológicos patológicos evidentes en cada órgano de los animales de cada grupo en comparación con el grupo de control.

La prueba de toxicidad a largo plazo en perros Beagle muestra que la inyección intravenosa continua de tres grupos de dosis de 2, 10 y 25 mg/kg/día durante 13 semanas no tiene toxicidad evidente en órganos diana en perros Beagle. y el índice sensible es El aumento de reticulocitos en sangre es reversible después de la retirada del fármaco y no hay reacción tóxica retardada.

Las pruebas de toxicidad a largo plazo en macacos mostraron que la inyección intravenosa continua de 3 mg/kg/día (50,4 mg/m2), 10 mg/kg/día (167,9 mg/m2), 30 mg/kg /día (503,7 mg/m2) en los tres grupos de dosis durante 9 meses, no se encontraron reacciones anormales obvias en los signos físicos, la apariencia, el comportamiento y las actividades de los macacos en cada grupo. Los resultados del peso, la ingesta de alimentos, la hematología, la bioquímica sanguínea, el electrocardiograma y los análisis de orina fluctuaron dentro del rango normal, lo que indica que no hay daños evidentes en la función hepática y renal.

Además, el metabolismo de las proteínas, las grasas y el azúcar es básicamente normal. Los resultados histopatológicos mostraron que después de la administración intravenosa durante 9 meses, no hubo diferencias significativas en los coeficientes de órganos entre los grupos de 32 macacos, y no se encontraron cambios anormales relacionados con la dosis del fármaco, lo que sugiere que este producto se administró a menos de las 15.00 horas. ×106 U (30 mg/kg) dentro del rango de dosis de inyección intravenosa continua durante 9 meses, no se observaron reacciones tóxicas obvias, lo cual es una dosis segura.

Farmacocinética

Los voluntarios sanos recibieron una única infusión intravenosa de 30 y 60 mg/m2 en 30 minutos, y una infusión intravenosa de 120 y 210 mg/m2 en 120 minutos (. la velocidad de infusión es de 1, 2, 1 y 1,75 mg/m2/min respectivamente), su vida media de eliminación terminal (t1/2 terminal) es de aproximadamente 10 horas y la tasa de aclaramiento sistémico (CL) es de aproximadamente 2,8 L/h. /m2. Este producto exhibe una farmacocinética aproximadamente lineal en humanos normales dentro del rango de dosis del estudio, y se puede usar un modelo lineal para predecir las concentraciones del fármaco en sangre a diferentes dosis, velocidades de infusión y tiempos. La velocidad de infusión, el tiempo y la dosis total pueden afectar el AUC y los niveles de concentración máxima.

Los pacientes con tumores deben infundir este producto por vía intravenosa dentro de las 2 horas diarias durante 28 días consecutivos. Las curvas de tiempo de fármaco varían mucho entre individuos. La concentración mínima tiende a seguir aumentando con el aumento del número de administraciones. La dosis total y el número de infusiones pueden afectar los niveles de concentración máxima y mínima.

La concentración en el sistema excretor urinario de ratones normales es máxima después de la administración intravenosa. La concentración en riñón, orina, pulmón e hígado es superior a la del plasma. La concentración en otros tejidos es inferior a la del plasma. La concentración en músculo, grasa y cerebro es la más baja. Después de la inyección intravenosa de este producto en ratones con tumores, la distribución sistémica es similar a la de los ratones normales. La distribución en el tejido tumoral no es alta y la concentración es similar a la del tejido muscular y adiposo.

Investigación clínica

La investigación clínica fue completada por un equipo de investigación encabezado por el profesor Sun Yan del Centro Nacional de Investigación Clínica de Nuevos Fármacos (Antitumorales) del Hospital Oncológico de China. Academia de Ciencias Médicas.

Monoterapia: El ensayo clínico de Fase IIA (fármaco único) de este producto adopta un método de investigación multicéntrico, aleatorizado, abierto y controlado de un solo fármaco. Evalúa principalmente el efecto terapéutico de este producto y lo compara. 7,5 mg/ La diferencia en la relación dosis-efecto y la seguridad entre m2 y 15 mg/m2 puede determinar la dosis eficaz óptima para uso clínico. Todos los sujetos eran pacientes con cáncer en retratamiento a los que se les diagnosticó cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) mediante patología y/o citología. El ensayo se divide en dos grupos de dosis: 7,5 mg/m2 y 15 mg/m2, que se infunden por vía intravenosa durante 3 a 12 horas respectivamente, una vez al día, y se administran de forma continua durante 28 días. La eficacia se evalúa después de la administración. La evaluación de la eficacia se basó en los estándares de evaluación de la OMS. Participaron 8 hospitales en el ensayo. Se observaron 68 pacientes con NSCLC y 60 pacientes completaron la evaluación de la eficacia.

Tabla 1. Efecto del tratamiento con un solo fármaco de este producto

Dosis 7,5 mg/m2 15 mg/m2 Valor P

Número de casos N=31 N = 29

Tasa de eficacia (%) 3 3 Pgt; 0,05

Tasa de beneficio clínico (%) 68 66 Pgt 0,05

Tiempo medio de progresión del tumor (días) ) 100 94 Pgt; 0,05

Los resultados de la prueba mostraron que no hubo diferencias significativas en eficacia y seguridad entre el grupo de dosis de 7,5 mg/m2 y el grupo de dosis de 15 mg/m2, por lo que se utilizó 7,5 mg/m2. seleccionada como dosis clínica de rutina.

Tratamiento combinado: se realizó un ensayo clínico de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado de este producto combinado con el régimen NP en 493 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado. El régimen de dosificación es el siguiente: NVB 25 mg/m2 en el grupo de prueba los días 1 y 5; DDP 30 mg/m2 los días 2, 3 y 4, 7,5 mg/m2 de este producto, administración continua los días 1 a; 14 grupo de control: NVB 25 mg/m2, días 1 y 5; DDP 30 mg/m2, días 2, 3 y 4, solución salina normal (NS), días 1 a 14;

Los criterios de valoración del estudio son la tasa clínica efectiva (CR+PR/número total de casos × 100%), tasa de beneficio clínico (CR+PR+MR+SD/número total de casos × 100%), tiempo de progresión del tumor (tiempo hasta la progresión de la TTP), el tiempo de supervivencia del paciente y la tasa de supervivencia a 1 año, la calidad de vida (CV) y la seguridad. Entre ellos, se puede evaluar la eficacia de 486 casos, grupo experimental: grupo control = 322: 164 casos, tratamiento inicial: retratamiento = 347: 139 casos. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2. Efecto terapéutico de este producto combinado con quimioterapia

Global (N=486) Tratamiento de primera línea (tratamiento inicial, N=347) Tratamiento de segunda línea (retratamiento , N=139)

NP+Fin? NP+NS NP+Fin? NP+NS NP+Fin? /p> p>

P<0,01 P<0,01 P<0,05

Tasa de beneficio clínico (%) Valor de P 73,29 64,02 76,52 64,96 65,22 61,70

P<0,05 P< 0,05 P> 0,05

Tiempo medio de progresión del tumor (meses)

Valor de p 6,25 3,59 6,61 3,65 5,72 3,16

P<0,001 P<0,001 P<0,001

Mediana de supervivencia (meses)

Valor de p 14,87 9,90 15,16 9,77 14,67 10,00

P<0,001 P<0,001 P<0,05

1 Tasa de supervivencia anual (%)

Valor de p 62,75 31,46 64,08 31,83 59,45 29,87

P<0,001 P<0,001 P<0,05

Indicaciones

Este producto combinado con el régimen de quimioterapia NP se usa para tratar pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio III/IV que han sido tratados inicialmente o retratados.

Uso y Dosis

Este producto se administra por vía intravenosa. Antes de su uso, añadir este producto a 250 a 500 ml de suero fisiológico e infundir por vía intravenosa a velocidad constante durante 3 a 4 horas. .

Cuando se administra en combinación con el régimen de quimioterapia NP, este producto se administra una vez al día los días 1 a 14 del ciclo de tratamiento, 3,75×106 U/m2 (7,5 mg/m2) cada vez, de forma continua. Tome el medicamento durante 14 días, descanse durante una semana y luego continúe con el siguiente ciclo de tratamiento. Normalmente se pueden realizar de 2 a 4 ciclos de tratamiento. Se recomienda que los pacientes utilicen YH-16 durante el mayor tiempo posible según lo toleren.

Reacciones adversas

En los estudios clínicos de fase I a III, ***470 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado utilizaron este producto. Reacciones adversas comunes al medicamento Como se indica a continuación. :

⒈ Las reacciones adversas comunes a los medicamentos son: un pequeño número de pacientes pueden experimentar fatiga leve, opresión en el pecho y palpitaciones en la etapa inicial de la medicación. La mayoría de las reacciones adversas pueden mejorar después del tratamiento sintomático y no afectan. el uso continuo de la medicación. Algunos casos Los síntomas anteriores persistieron y el paciente dejó de tomar la medicación. Hubo 30 pacientes (6,38%) con reacciones adversas cardíacas. La manifestación principal fue isquemia miocárdica dentro de los 2 a 7 días posteriores a la toma del medicamento. Las reacciones adversas cardíacas fueron todas de grado I o II o reacciones adversas leves o moderadas. pacientes, el 6,4 ‰ de los pacientes presentaron síntomas evidentes, pero todos fueron reversibles y la mayoría de ellos no afectaron el uso continuo de este producto y pudieron aliviarse sin tratamiento sintomático. Sólo el 2,1 ‰ de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones cardíacas. Los síntomas comunes de reacciones cardíacas adversas incluyen taquicardia sinusal, cambios leves de ST-T, bloqueo auriculoventricular, contracciones auriculares prematuras, contracciones ventriculares prematuras ocasionales, etc., que son comunes en pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria e hipertensión.

Para garantizar la seguridad del paciente, se recomienda detectar electrocardiogramas periódicamente durante la aplicación clínica y utilizar la monitorización del electrocardiograma en pacientes con reacciones cardíacas adversas. Aquellos con antecedentes de enfermedad cardíaca grave cuya enfermedad no está bajo control deben usarse con precaución bajo la guía de un médico. clínico.

⒉ Las reacciones adversas raras al medicamento son: reacciones del sistema digestivo con diarrea ocasional, función hepática anormal, que incluye principalmente elevación asintomática leve o moderada de las transaminasas, ictericia, principalmente leve y moderada, rara vez graves. Todas estas reacciones adversas son reversibles y los pacientes leves no necesitan tratamiento sintomático. Las reacciones adversas moderadas y graves pueden aliviarse con un tratamiento sintomático adecuado después de disminuir la velocidad de infusión o suspender el uso del fármaco. Solo unos pocos casos requieren tratamiento sintomático, pero generalmente. no afecta el uso continuado del medicamento.

Una reacción alérgica de la piel y apéndices que se manifiesta como una erupción maculopapular en todo el cuerpo, acompañada de picazón. Esta reacción adversa es reversible y puede aliviarse después de suspender el uso del medicamento.

Fiebre y fatiga, mayoritariamente leves a moderadas.

En un estudio clínico multicéntrico, no se observaron muertes relacionadas con reacciones adversas al medicamento entre 470 pacientes tratados con este producto.

Producción de anticuerpos

Se utilizó un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas ELISA indirecto para detectar anticuerpos IgG en el suero de macacos inyectados por vía intravenosa con endostatina humana recombinante durante 9 meses consecutivos. Los anticuerpos producidos después de la administración están relacionados con la dosis y el tiempo. Cuanto mayor es la dosis, mayor es el número de macacos que producen anticuerpos y mayor es el título de anticuerpos producidos. Los anticuerpos se pueden detectar 1 mes después de la administración y los títulos de anticuerpos cambian con el tiempo. Generalmente, los títulos de anticuerpos son relativamente estables 3 meses antes de la administración, mientras que los títulos de anticuerpos disminuyen a los 5, 7, 9 y 10 meses. La actividad de este producto en el suero se analizó mediante un ensayo de viabilidad celular. Los resultados mostraron que la actividad no cambió, lo que indica que los anticuerpos producidos eran anticuerpos no neutralizantes.

El método de determinación de anticuerpos humanos es el mismo que el anterior, y se detectan los anticuerpos IgA, IgG, IgM, IgE y anti-His-tag contra este producto en el suero del paciente. Entre los 31 pacientes evaluados, 20 estaban en el grupo de tratamiento y 11 en el grupo de control. Como resultado, 2 pacientes en el grupo de tratamiento mostraron anticuerpos anti-IgA positivos contra este producto. Los tiempos de producción fueron el día 32 y el día 24. mes respectivamente, y 1 paciente desarrolló anticuerpo anti-IgA IgA positivo, y 2 casos en el grupo de control fueron positivos para IgG, con títulos de 1:10. Los pacientes restantes no tuvieron respuesta de anticuerpos detectable después del tratamiento. La prueba de anticuerpos antisuero de título bajo (1:10) no mostró ningún efecto neutralizante sobre la actividad biológica de este producto.

Contraindicaciones

Usar con precaución en pacientes con disfunción cardíaca y renal.

Precauciones

⒈ Las personas con alergias o antecedentes de alergias a productos biológicos proteicos deben utilizar con precaución.

⒉ Personas con enfermedades cardíacas graves o antecedentes médicos; incluyendo: Usar con precaución en pacientes con antecedentes documentados de insuficiencia cardíaca congestiva, arritmia incontrolable de alto riesgo, angina que requiere tratamiento farmacológico, enfermedad de la válvula cardíaca clínicamente diagnosticada, infarto de miocardio grave en el electrocardiograma e hipertensión refractaria. Durante el uso clínico de este producto, se deben controlar los electrocardiogramas con regularidad y quienes experimenten reacciones cardíacas adversas deben someterse a un control ECG;

⒊ Este producto es un líquido transparente e incoloro si hay anomalías como turbidez. y precipitación, no debe usarse. La botella de embalaje está dañada o caducada y no se puede utilizar.

Uso por mujeres embarazadas y lactantes

Este producto no ha sido utilizado por mujeres embarazadas y lactantes. Debe utilizarse bajo estrecha observación por un médico cuando sea necesario.

Medicación pediátrica

No existen datos de investigación sobre el uso de este producto en pacientes pediátricos. Dado que la medicación es realmente necesaria, debe usarse bajo la supervisión de un médico.

Uso en pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada con cáncer y antecedentes de enfermedad cardíaca grave deben ser utilizados bajo estrecha observación por parte de un médico.

Interacciones medicamentosas

Las interacciones entre este producto y otros medicamentos no han sido estudiadas sistemáticamente. Durante el uso clínico se debe tener cuidado de no mezclarlo con otros medicamentos o soluciones que puedan afectar el pH de este producto.

Sobredosis de fármacos

En estudios clínicos de este producto, la dosis de una única infusión intravenosa alcanzó 15,00×106 ~ 105,00×106 U/m2 (30 ~ 210 mg/m2) o Las reacciones humanas que ocurren después de la infusión intravenosa continua de 3,75×106 a 15,00×106 U/m2 (7,5 a 30 mg/m2) durante 28 días se describen en reacciones adversas. No hay datos de uso clínico para dosis mayores.

Especificación: 7,50×106 U/tubo (15 mg/tubo). Conservar a 2-8°C protegido de la luz.

Embalaje

Jeringa precargada de 3,0 ml, blister de PVC sellado, 2 unidades por placa, 7 placas por caja, 14 unidades.

Válido por 18 meses

Número de aprobación

Unidad de investigación clínica

Unidad de organización de investigación clínica: National New Drug, Cancer Hospital, Chinese Centro de investigación clínica (antitumorales) de la Academia de Ciencias Médicas

Unidades participantes en investigación clínica: Hospital afiliado de la Academia China de Ciencias Médicas Militares, Hospital de Tuberculosis y Cáncer Torácico de Beijing, Prevención del Cáncer de la Universidad Sun Yat-sen y Centro de tratamiento, Segunda Universidad Médica Militar Hospital Changzheng de Shanghai, Segunda Universidad Médica Militar Hospital Changhai de Shanghai, Hospital Popular de Tianjin (anteriormente Segundo Hospital Central de Tianjin), Hospital Oncológico de Tianjin, Hospital Oncológico de Fujian, Hospital Union afiliado a la Universidad Médica de Fujian, Primera Afiliación a la Universidad Médica de Fujian Hospital, Primer Hospital de la Universidad Xi'an Jiaotong, Hospital Xijing de la Cuarta Universidad Médica Militar, Hospital Suroeste de la Tercera Universidad Médica Militar, Hospital Xinqiao de la Tercera Universidad Médica Militar, Primer Hospital de la Universidad de Ciencias Médicas de China Occidental, Hospital Qilu de Universidad de Shandong, Instituto de Investigación sobre Prevención y Tratamiento del Cáncer de Shandong, Hospital Oncológico de Anhui, Hospital Oncológico de Hebei, Hospital Oncológico de Guangxi, Hospital Oncológico de Henan, Hospital Oncológico de Liaoning, Hospital Oncológico de Zhejiang, Hospital de Tórax de Tianjin.

Fabricante

Yantai Medgenn Co., Ltd.

Dirección: Zona de desarrollo económico y tecnológico de Yantai, provincia de Shandong No. 1 Rongchang Road (código postal: 264006)

Tel: 0535-6383107, 6383080 Fax: 0535-6391830

Sitio web: www.medgenn.com Correo electrónico: office@medgenn com

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