¿Por qué es necesario introducir nitrógeno en la síntesis de paracetamol?
1 Método de síntesis
El método utiliza p-nitrofenol como materia prima.
Utilice p-nitrofenol como materia prima, reduzca con polvo de hierro, filtre el lodo de hierro, enfríe el filtrado para cristalizar, recristalice, seque y otros pasos para preparar el papel terminado, y luego agregue p-aminofenol. sulfato y anilina En la solución acuosa de sulfato, ajustar el pH a 5 con agua con amoníaco, destilar la anilina, acilar con anhídrido acético a 20°C, mantener el pH a 5 con agua con amoníaco y obtener APAP al 95%. La literatura informa que reemplazar el medio acuoso con acetato de etilo o ácido acético puede aumentar la tasa de acilación al 92,2% y el solvente es fácil de recuperar, lo que reduce la contaminación de las aguas residuales.
Ventajas y desventajas: este método es simple y maduro, pero el rendimiento es bajo, la calidad del producto es inestable, se produce una gran cantidad de lodos de hierro y aguas residuales y el medio ambiente está gravemente contaminado. Muchos países extranjeros han eliminado este método.
Método 2[3]: Utilizar fenol como materia prima.
La derivatización del OH utiliza fenol como materia prima, ácido polifosfórico como catalizador, ácido acético glacial y NH como catalizador.
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Después de reaccionar a 80°C, tratar el producto o la sal con agua helada, y luego ajustar el valor de pH a 4 con NaOH al 10%. Tras reflujo, enfriamiento y extracción, se obtiene APAP con una pureza de hasta el 98%. La fórmula de la reacción es:
Método 3[3]: utilizando PNP como materia prima.
Utilizando p-nitrofenol como materia prima, en una solución mixta de ácido acético y anhídrido acético, utilizando Pd/C al 5% como catalizador, se sintetizó APAP en un solo paso mediante hidrogenación y acetilación catalíticas, con un rendimiento total del 80%. La patente estadounidense utiliza un catalizador de Pd/C al 5 % para reducir el PNP a la mitad y luego añade anhídrido acético para llevar a cabo la hidrogenación y la acilación simultáneamente. El rendimiento global fue del 81,2%. La fórmula de reacción es:
Las condiciones óptimas del proceso para la síntesis en un solo paso de hidrogenación catalítica de Pd-La/C son: temperatura 65438 ± 040 °C, presión 0,7 Mpa, tiempo 2 horas, velocidad de cosecha es 97%.
Método 4[4]: Utilizar p-hidroxiacetofenona como materia prima.
En presencia de yoduro y acetato de potasio, la p-hidroxiacetofenona sufre un reordenamiento de Beckmann para obtener APAP. Al llevar a cabo la reacción de transposición de Beckmann, los catalizadores más utilizados son cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico y pentacloruro de fósforo. La literatura informa que se utilizó cloruro de tionilo como catalizador para p-hidroxiacetofenona en dióxido de azufre líquido, con un rendimiento del 88,7%, pero a una baja temperatura de -50°C. Utilice cloruro de tionilo, introduzca gas nitrógeno a reflujo para la reorganización y agregue una pequeña cantidad de yoduro de potasio para evitar la formación del subproducto 3-cloro-4-hidroxiacetanilida. El rendimiento es del 99%.
Ventajas y desventajas: Las condiciones de reacción son muy duras, baja temperatura -50°C, pero el rendimiento es alto.
Si se calienta acetato de p-aminofenol a 65438±000°C en presencia de sec-butanol, ácido fosfórico y ácido acético, y después de un período de reacción, el disolvente se evapora al vacío para obtener un Producto crudo con un contenido de APAP del 95%.
Método 5[5]: Síntesis bioquímica.
El método de síntesis bioquímica utiliza tecnología de bioingeniería para estudiar la producción de APAP. Al expresar el gen de fusión en Saccharomyces cerevisiae, se puede producir una enzima de fusión que consiste en genes de citocromo P450 de hepatocitos de ratón y NADPH-citocromo P450 reductasa. Esta enzima tiene capacidades tanto oxidantes como reductoras, lo que proporciona un sistema de transporte de electrones más eficiente que el citocromo P450 solo. La acetanilida puede ser parahidroxilada mediante levadura transgénica con un rendimiento de 33 nmol·mL-1.
Ventajas y desventajas: La síntesis bioquímica tiene baja contaminación ambiental y alta selectividad, pero el rendimiento es bajo y aún se encuentra en etapa de investigación.
Método 6[3]: Utilizar nitrobenceno como materia prima.
Utilizando polvo de aluminio o polvo de magnesio como catalizador, el nitrobenceno se reduce a p-aminofenol en ácido sulfúrico diluido. El polvo de zinc también se puede utilizar como catalizador. El principal mecanismo de reacción de este método es la hidrogenación del nitrobenceno para formar fenilhidroxilamina, y luego se utiliza la reacción de reordenamiento de Bamberg-er para preparar PAP. Disolver PAP en ácido acético al 10%, agregar Na2S2O4 a 85 ~ 90°C, agregar anhídrido acético dentro de un cierto período de tiempo y acilar a 85°C para obtener APAP con una pureza>: 99%.
Ventajas y desventajas: este método tiene un proceso simple, es fácil obtener materias primas, tiene muchos enfoques técnicos y tiene un gran potencial para reducir costos. Ha sido un punto de investigación en los últimos años. Sin embargo, debido a su gran consumo de metal y a problemas de posprocesamiento como el reciclaje, es difícil producirlo a gran escala.
Método 7[6]: Utilizar p-nitrofenol como materia prima.
Utilizando p-nitrofenol como materia prima, el paracetamol se sintetiza mediante hidrogenación catalítica y acidificación. Este método utiliza Pt/C y Pd/C como catalizadores para hidrogenar y reducir el p-nitrofenol a aproximadamente 0,2 ~ 0,5 MPa y 70 ~ 90 °C para obtener p-aminofenol crudo. Informes extranjeros han utilizado un catalizador compuesto de Ni-Al-Pd-Zn para hidrogenar y reducir el PNP, con un rendimiento del 90% al 95%. La actividad del catalizador es estable y puede funcionar durante 500 horas sin regeneración.
Ventajas y desventajas: el catalizador es caro, el método para preparar el catalizador es complicado y la tasa de pérdida es tan alta como 0,81 ~ 1 g/kg de producto de hidrogenación. Pero el rendimiento es mayor.
Método 8[7]: Utilizar azofenol sulfonado como materia prima.
Usando sulfazofenol como materia prima, agregue una solución diluida de sulfato ferroso y agua con amoníaco al mismo tiempo a la suspensión de I (el grupo ácido sulfónico también puede estar en la posición meta) a 60 ~ 80 °C. y luego se trató con anhídrido acético para obtener el producto. Al mismo tiempo, a 50~60°C, agregue fenilazo-p-fenol I a la suspensión que contiene polvo de hierro y ácido clorhídrico alternativamente con agitación, y luego trate la mezcla anterior con anhídrido acético para realizar la reacción anterior para obtener N- Solución de (4-hidroxifenil)acetamida, que puede salarse con cloruro de sodio o cristalizarse en el concentrado.
Ventajas y desventajas: condiciones de reacción amigables y rendimiento aceptable.
Método 9[8]: Utilizar p-nitrofenol y alcohol isopropílico como materias primas.
Mezclar 220g de p-nitrofenol, 80g de alcohol isopropílico, 140g de agua y 0,22 G3 % Pb/C.
La mezcla de catalizador se prensó en caliente a una presión de 585 kPa y una temperatura de 110 °C durante 8 min, se agregaron 180 g de anhídrido acético en 59 min y luego se prensó en caliente a una presión de 585 kPa y una temperatura de 110°C durante 53 min para obtener el producto, con un rendimiento del 90 %.
Método 10[8]: Utilizar p-nitrosofenol como materia prima.
Reducción de p-nitrosofenol con sulfuro de sodio, y acetilación del p-aminofenol resultante. Trate el producto crudo con una solución oxidante acuosa (como ácido nítrico concentrado), agregue carbón activado y revuelva, y retire el carbón activado con óxido de hierro. El filtrado después de la decoloración obtiene 85~95% de N-(4-hidroxifenil)acetamida, que es el producto.
Ventajas y desventajas: Condiciones de reacción suaves, alto rendimiento del producto.
Método 11[2]: Utilizar p-hidroxiacetofenona como materia prima.
Utilizando p-hidroxiacetofenona como materia prima, p-hidroxiacetofenona (2,72 g, 0,02 mol), clorhidrato de hidroxilamina (1,53 g, 0,022 mol), trietilamina (2,26 g, 0,022 mol) y etanol (40 ml). ) se añadieron al matraz de reacción, se calentó a reflujo durante 2 h, después se evaporó y se añadió acetato de etilo (40). La recristalización en acetato de etilo dio cristales granulares blancos, pf 143~145℃. Añadir el producto bruto 2 (1,0 g, 0,0067 mol) y acetato de etilo (10 ml) al matraz de reacción y añadirlos al matraz de reacción.
A 50~60°C, añadir gota a gota la solución de acetato de etilo de oxicloruro de fósforo (1,2 g, 0,0082 mol) durante 2,5 h, enfriar a temperatura ambiente, luego añadir acetato de etilo (50 ml) y lavar con agua. (50 ml), el producto bruto 1 (0,93 %, 93 %) se evaporó hasta sequedad.
Ventajas y desventajas: El rendimiento del producto es relativamente alto, pero el funcionamiento es complicado.
Método 12[7]: Utilizando nitrobenceno como materia prima.
Utilizando nitrobenceno como materia prima, agregue 250 ml de agua destilada a una botella de tres bocas, luego agregue 36 g de ácido sulfúrico concentrado, 60 g de nitrobenceno, 0,6 g de cloruro de cetiltrimetilamonio y catalizador (catalizador casero de 3 % Pt/C). Vierta nitrógeno para reemplazar el aire tres veces, luego agregue hidrógeno para reemplazar el nitrógeno tres veces, luego continúe agregando hidrógeno, aumente la temperatura a 90°C y acelere la agitación a 300 rpm. Registre el caudal de hidrógeno y el caudal de gases de escape respectivamente y calcule la cantidad de absorción de hidrógeno. Después de reaccionar durante aproximadamente 3 horas, agregar 56 gramos de nitrobenceno, enfriar a temperatura ambiente y dejar reposar para formar capas. Ajustar el pH de la capa acuosa a 4~4,5, extraer tres veces con 30 ml de solución de tolueno-anilina (1:1) y combinar las capas orgánicas. Ajuste el valor de pH de las aguas madre a 7. 5. Agregue Na2SO3 para precipitar, destile las impurezas restantes como nitrobenceno y anilina mediante destilación al vapor, agregue 25 g de anhídrido acético-ácido acético (2B1) mientras está caliente y reaccione a 100°. C durante 3 horas. Enfriar y cristalizar, filtrar para obtener producto crudo, refinar y secar para obtener 48,6 gramos de producto, el punto de fusión es 168~170°C, la tasa de recuperación es 64,3%.
Ventajas y desventajas: El método es engorroso y el rendimiento es relativamente bajo.
Método 13[3]: Utilizar hidroquinona y acetamida como materias primas.
Utilizando como materias primas hidroquinona y acetamida, catalizadas por tamiz molecular ZSM5, condensadas en tubo de vacío a 300°C durante 65438±0 horas, se puede obtener APAP, con una tasa de conversión del 93,6% y una selectividad molar del 45,9%. Si se utiliza silicato de titanio como catalizador, la selectividad molar es del 67,5% y la tasa de conversión es del 90,8%.
Ventajas y desventajas: condiciones de reacción amigables y alto rendimiento.
La fórmula de la reacción es:
Método 14[7]: Preparar p-aminofenol a partir de fenol.
Preparar para-aminofenol a partir de fenol, luego añadir los materiales (anhídrido acético de para-aminofenol B = 1:1,3) en un matraz de tres bocas en proporción, agitar la reacción a reflujo, elevar la temperatura a 120 ~140°C, y mantener caliente durante 15 minutos, luego enfriar y cristalizar, filtrar y lavar con una pequeña cantidad de agua helada.
Las condiciones óptimas del proceso para este experimento son:
(1): nano 2 = 1,0:1,36, t=-3 ℃. pH=1,5~0,3.
(2) Nitrosofenol: Na2S = 1,0: 1,22, t = 45°C, el pH después de la neutralización es 9.
(3) Paraaminofenol:anhídrido acético = 1: 1,3, t = 130 ~ 140 ℃.
Ventajas y desventajas: Según las condiciones óptimas del proceso de este experimento, el producto obtenido tiene alto rendimiento y pureza, y tiene un alto valor práctico.
2 El principal método utilizado actualmente en la industria
Se produce mediante el método de reducción de polvo de hierro, utilizando p-nitroclorobenceno como materia prima, y produciendo p-aminofenol mediante hidrólisis, acidificación y La reducción del paracetamol se obtiene por acilación. Aunque la tecnología de reducción de polvo de hierro está madura y el proceso es simple, el rendimiento del producto es bajo, la calidad es mala, la toxicidad es alta y el costo es alto. Lo que es más grave es que durante el proceso de producción se producirá una gran cantidad de lodos que contienen hierro y aguas residuales que contienen aminas fenólicas, lo que provocará una contaminación grave. Por lo tanto, se necesitan urgentemente mejoras tecnológicas.
Tres métodos que China podría adoptar en el futuro
Utilizar el proceso de hidrogenación para sustituir la reducción de limaduras de hierro. En particular, el método de un solo paso para sintetizar acetaminofén usando p-nitrofenol como materia prima y usando catalizador Pd/C tiene las ventajas de menos procesos de producción, alto rendimiento del producto, ahorro de energía, líquido residual muy reducido, baja contaminación ambiental y baja Costo de producción. Además, para los equipos existentes de los fabricantes chinos, la inversión en equipos es pequeña y la transformación técnica se puede reducir considerablemente.
Tarifas. Si este método puede lograr una producción industrializada, tendrá una importancia positiva para aumentar los beneficios económicos de las empresas y reducir eficazmente la contaminación por desechos de las plantas químicas, y ciertamente promoverá aún más el desarrollo de la producción de química fina.
4 Referencias
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Xie Jianhua, Li Guanghua, Lu Sheng. Otra ruta sintética para el paracetamol [J]. Chinese Pharmaceutical Journal, 1999(7).
Yan Huanxin, Xu Danqian, Huai Zheming, et al. Investigación sobre el proceso de síntesis de acetaminofén [J]. Revista china de medicina aplicada moderna, 2000, 17(1):32-33.
Wei, Fan y Chen Zicheng. Investigación sobre una nueva ruta sintética para el paracetamol I. Investigación sobre la síntesis de hidroxiacetofenona oxima [J]. Revista de la Universidad Normal de Anqing (Edición de Ciencias Naturales), 1997, 3(3):42-43.
Wang Jikang y Zhao Hai. Progreso en la síntesis de acetaminofén [J]. Chemical Technology and Development, 2004(1)
Fang, et al. Síntesis en un solo paso de acetaminofén mediante hidrogenación y acilación catalizada por Pd-La/C [J]. ]. Industria química moderna, 2000, 20(8):37-39.
Guan Yanqiong, Yang, et al. Investigación sobre el proceso de síntesis del acetaminofén [J].
Chen, Chen,. Progreso en la síntesis de acetaminofén [J]. Revista médica de la Fuerza de Defensa del Suroeste, 2007, 17(1):114-117.
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El método utiliza p-nitrofenol como materia prima.
Utilice p-nitrofenol como materia prima, reduzca con polvo de hierro, filtre el lodo de hierro, enfríe el filtrado para cristalizar, recristalice, seque y otros pasos para preparar el papel terminado, y luego agregue p-aminofenol. sulfato y anilina En la solución acuosa de sulfato, ajustar el pH a 5 con agua con amoníaco, destilar la anilina, acilar con anhídrido acético a 20°C, mantener el pH a 5 con agua con amoníaco y obtener APAP al 95%. La literatura informa que reemplazar el medio acuoso con acetato de etilo o ácido acético puede aumentar la tasa de acilación al 92,2% y el solvente es fácil de recuperar, lo que reduce la contaminación de las aguas residuales.
Ventajas y desventajas: este método es simple y maduro, pero el rendimiento es bajo, la calidad del producto es inestable, se produce una gran cantidad de lodos de hierro y aguas residuales y el medio ambiente está gravemente contaminado. Muchos países extranjeros han eliminado este método.
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Método 2[3]: Utilizar fenol como materia prima.
La derivatización del OH utiliza fenol como materia prima, ácido polifosfórico como catalizador, ácido acético glacial y NH como catalizador.
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Después de reaccionar a 80°C, tratar el producto o la sal con agua helada, y luego ajustar el valor de pH a 4 con NaOH al 10%. Tras reflujo, enfriamiento y extracción, se obtiene APAP con una pureza de hasta el 98%.
La fórmula de la reacción es: