¿Por qué ALK es tan "caliente"? (3) | ALK y terapia dirigida
Actualmente, los compuestos de molécula pequeña utilizados para el tratamiento de tumores incluyen principalmente inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) y compuestos de molécula pequeña que actúan sobre otras dianas. Los inhibidores de tirosina quinasa incluyen inhibidores de tirosina quinasa receptores y no receptores. Sin embargo, los compuestos de molécula pequeña que se dirigen a otros objetivos incluyen inhibidores de histona desacetilasa, inhibidores de proteínas diana de sirolimus e inductores de apoptosis.
Crizotinib
EML4-ALK es una posible diana terapéutica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas. Actualmente, sólo crizotinib (PF-02341066), que también es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor de metionina/HGF, ha entrado en la etapa de investigación de ensayos clínicos y fue desarrollado por Pfizer. Es un inhibidor selectivo de molécula pequeña competitivo con ATP del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos/c-Met (HGFR) y de la tirosina quinasa ALK y sus variantes oncogénicas (como los mutantes c-Met/HGFR o las proteínas de fusión ALK).
La tasa de respuesta objetiva de crizotinib en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas ALK positivo es del 60% y la supervivencia libre de progresión es de 8 a 10 meses, lo que mejora y extiende significativamente la supervivencia general. Cabe señalar que la estrategia de dosificación de crizotinib es diferente a la de otros fármacos dirigidos. Da ocho meses en el primer año para recibir cuatro meses, da cuatro meses en el segundo año para recibir el regalo de tu vida. Cuesta cientos de miles en total y el precio es relativamente alto, por lo que debe quedar claro que se trata de una mutación ALK antes de su uso.
Resistencia a los medicamentos
En cualquier caso, una desventaja de los medicamentos dirigidos es la resistencia a los medicamentos. Los pacientes que toman crizotinib a menudo desarrollan resistencia a crizotinib en 1 a 2 años, y la recaída y progresión del sistema nervioso central son comunes.
? Mutaciones secundarias de resistencia a los medicamentos ALK
Principio de resistencia a los medicamentos: aproximadamente el 37 % de la resistencia a los medicamentos en el cáncer de pulmón de células no pequeñas ALK positivo se divide en mutaciones de la región quinasa ALK (28 %) y número de copias del gen de fusión ALK. amplificación (9%). Estrategia de afrontamiento: la resistencia a ALK es dominante y la vía de señalización de ALK a menudo se conserva, lo que puede controlarse mediante inhibidores dirigidos a ALK de segunda generación o de tercera generación más eficaces. Como celitinib y alectinib. Los pacientes con L1198F pueden reanudar crizotinib.
Promover la transformación genética
Principio de resistencia a los medicamentos: los tumores activan otras vías de señalización a través de otros mecanismos, reemplazando la dependencia de ALK y las señales posteriores. Los ejemplos incluyen mutación o fosforilación de EGFR, mutación KRAS y amplificación de c-KIT.
Estrategia de afrontamiento: considerar el uso de medicamentos dirigidos combinados basados en los genes activados por la vía de derivación.
Heterogeneidad tumoral
Principio de resistencia a los medicamentos: Las células tumorales tienen diferentes genes impulsores en diferentes tiempos y espacios. Debido al sesgo de muestreo, los resultados basados en pruebas de un solo gen no pueden proporcionar una imagen completa de las mutaciones de los genes tumorales. Estrategia de afrontamiento: realizar múltiples pruebas, utilizar secuenciación de segunda generación para aumentar la profundidad de la secuenciación e intentar comprender completamente la información de mutación genética del tumor.
Otros fármacos
Después de la resistencia al crizotinib, existen inhibidores de ALK de segunda y tercera generación. Tras el reciente descubrimiento de resistencia al inhibidor de ALK de tercera generación loritinib (3922), si el paciente tiene resistencia causada por L1198F, se puede volver a utilizar crizotinib. La siguiente es una breve introducción a varios medicamentos dirigidos a ALK de segunda y tercera generación:
1 y alectinib (código CH5424802) son 10 veces más efectivos que bizotinib y pueden resistir la mayoría de las mutaciones de la quinasa ALK que controlan las lesiones cerebrales. Bueno. En un estudio clínico realizado en Japón se utilizó una dosis de 300 mg dos veces al día y 43 de 46 pacientes lograron una respuesta objetiva (tasa de respuesta objetiva del 93,5%). Japón aprobó el uso de este medicamento y la FDA de EE. UU. también lo aprobó para pacientes resistentes al tratamiento con crizotinib. Se informó sobre un estudio en la reunión de la ASCO de 2016. En el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón de células no pequeñas ALK positivo, alectinib es significativamente mejor que crizotinib. La mediana de SLP fue de 10,2 meses para crizotinib y superior a 20,3 meses para alectinib. En comparación con crizotinib, alectinib redujo significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 66%.
2. Ceritinib (LDK378) tiene buena actividad contra C1156Y. La dosis máxima tolerada de este medicamento es de 750 mg por día. Es posible que los asiáticos no tengan esa dosis alta, que es de 600 mg.
La ORR de 79 pacientes con NSCLC ALK positivo que eran resistentes a crizotinib fue del 57 %. Un estudio clínico en el que participaron 114 pacientes mostró que la mediana de SLP de sertinib fue de 8,6 meses. Los efectos secundarios más comunes son náuseas, diarrea, vómitos y fatiga. Algunos pacientes informaron que sertinib tiene efectos secundarios muy graves y pocas personas lo toleran, pero si sobreviven, puede beneficiarse a largo plazo.
3. El nuevo brigatinib (AP26113), inhibidor dual de ALK y EGFR, puede inhibir eficazmente la mutación ALK l 1196m y la mutación EGFR T790M. En los resultados de un estudio publicado en la reunión de la ASCO 2065 438+06, los pacientes se dividieron aleatoriamente en dos grupos: a los pacientes del grupo A se les administró brigatinib por vía oral 90 mg al día, y a los pacientes del grupo B se les administró brigatinib por vía oral 90 mg al día durante los primeros 7 días, y luego se aumentó a 180 mg. Las tasas efectivas de los dos grupos fueron 46%/54. Se confirmó que un caso en el grupo A tenía remisión completa y que 5 casos en el grupo B tenían remisión completa. La mediana de SSP fue de 8,8 meses/11,1 meses respectivamente. Este fármaco ha demostrado ser muy eficaz.
4. Lorlatinib (PF06463922) debe considerarse como un inhibidor de ALK de tercera generación. Puede inhibir 9 mutaciones que son resistentes al crizotinib. Tiene una fuerte permeabilidad de la barrera hematoencefálica y una fuerte penetración en el cerebro. es adecuado para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado que es resistente a otras ALK. El 5 de junio de 2016, Pfizer anunció los datos del estudio clínico de fase I/II de este fármaco en la reunión de la ASCO. De los 54 pacientes inscritos, 41 eran ALK positivos, 12 eran ROS positivos y 39 de ellos tenían metástasis cerebrales. El régimen de dosificación final de este ensayo clínico fue de 100 mg una vez al día. La tasa de respuesta general de los pacientes fue del 46 %. Tres pacientes lograron una remisión completa, 16 pacientes lograron una remisión parcial y la mediana de SSP fue de 11,4 meses. Además, se ha demostrado que reduce el tamaño de los tumores cerebrales metastásicos.
Materiales de referencia:
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doi:? 10.3779/ISSN . 1009-3419.2013 02 07
/p/21769033
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