Farmacología y toxicología de los comprimidos de ezetimiba simvastatina
Ezetimiba
Los efectos reductores del colesterol de ezetimiba se han evaluado en modelos murinos del metabolismo del colesterol en monos rhesus, perros, ratas y humanos. Los monos Rhesus fueron alimentados con una dieta que contenía colesterol para imitar una dieta occidental. Se encontró que la DE50 (dosis efectiva del 50%) de ezetimiba para inhibir el aumento de los niveles de colesterol plasmático en monos rhesus era 0,5? G/kg/día, la DE50 de un perro es 7? La DE50 (g/kg/día) de las ratas es 30? G/kg/día, la DE50 de los ratones es 700? Los resultados indican que ezetimiba es un potente inhibidor de la absorción de colesterol.
En un modelo de rata, el metabolito de ezetimiba (ezetimiba-glucurónido) fue tan eficaz como ezetimiba para inhibir la absorción de colesterol cuando se administró en el duodeno. Zetimiba fue igualmente eficaz, lo que sugiere que la actividad del metabolito glucurónido es igual de eficaz. similar al del medicamento patentado.
Después de que los perros toman ezetimiba (0,03 ~ 300 mg/kg/día) durante 65438 ± 0 meses, la concentración de colesterol en la bilis puede aumentar de 2 a 4 veces. Los perros recibieron ezetimiba (300 mg/kg/día) durante un año y no se encontraron cálculos biliares ni efectos adversos sobre el sistema hepatobiliar. Después de que los ratones tomaron ezetimiba (0,3 ~ 5 mg/kg/día) y fueron alimentados con alimentos normales o ricos en colesterol durante 65.438 ± 04 días, la concentración de colesterol en la bilis no se vio afectada ni disminuyó a niveles normales.
Una serie de estudios preclínicos han demostrado que ezetimiba puede inhibir selectivamente la absorción de colesterol. ¿Ezetimiba inhibe la [C]? La absorción de colesterol no afecta la absorción intestinal de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol o vitaminas liposolubles A y D.
En estudios de toxicidad en ratones de 4 a 12 semanas, ezetimiba no indujo las enzimas metabolizadoras del fármaco citocromo P450. Se observaron interacciones farmacocinéticas entre ezetimiba y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (fármaco original o su hidroximetabolito activo) en ratas, perros y conejos.
Toxicología Animal
Toxicidad en el Sistema Nervioso Central
Los perros normales toman simvastatina 180 mg/kg/día (la concentración sanguínea promedio producida por esta dosis es humana 12 veces o más la concentración plasmática media producida al tomar 80 mg/día).
Los perros normales toman 60 mg/kg al día de un fármaco con propiedades químicas similares a este producto (la concentración plasmática promedio del fármaco producida por esta dosis es 30 veces o mayor que la concentración plasmática promedio del fármaco producida por humanos que toman la dosis más alta) (medida como actividad inhibidora enzimática total), lo que resultó en degeneración del nervio óptico (degeneración walleriana de las fibras (nerviosas) geniculadas de la retina) a 180 mg/kg/día (una dosis que produjo concentraciones plasmáticas medias del fármaco similares a 60 mg /kg) /día) también produjo degeneración walleriana de la cóclea vestibular (oído) y cromocitolisis de las células ganglionares de la retina después de 14 semanas de tratamiento en perros: esta dosis dio como resultado concentraciones plasmáticas medias del fármaco similares a 60 mg/kg/día < / p>
Cuando se toma simvastatina a una dosis de 360 mg/kg/día (una dosis que produce una concentración plasmática media del fármaco que es 65438 ± 04 veces o mayor que la concentración plasmática media del fármaco producida por una persona que toma 80 mg por día día), se ha observado una vasculatura del SNC similar con otros fármacos de esta clase de fármacos.
Las ratas hembra desarrollaron síntomas de cataratas después de 50 y 100 mg/kg/día (AUC 22 y 25 veces mayor que 80 mg). /día, respectivamente) y perros después de 90 mg/kg/día (19 veces), los síntomas de cataratas ocurrieron durante tres meses y los síntomas de cataratas ocurrieron después de 50 mg/kg/día (5 veces) durante dos años
Toxicidad cancerígena, mutagénica y reproductiva
Este producto
No se han realizado estudios de carcinogenicidad o fertilidad en animales con la combinación de ezetimiba y simvastatina con Salmonella typhimurium y Escherichia coli (con o sin activación metabólica). Mutagenicidad (Ames), la combinación de ezetimiba y simvastatina no mostró evidencia de mutagenicidad.
El análisis in vitro de aberraciones cromosómicas en linfocitos de sangre periférica humana mostró que ezetimiba y simvastatina no mostraron mutagenicidad (. con o sin activación metabólica) no tuvo efectos inducidos en la prueba de micronúcleos en ratones, ezetimiba y simvastatina (1:1) no fueron genotóxicos en dosis de hasta 600 mg/kg /p>
Ezetimiba
No se observaron mutaciones en el test de mutagenicidad bacteriana (Ames) realizado in vitro con Salmonella y E. coli (con o sin activación metabólica). Las pruebas realizadas en linfocitos de sangre periférica humana (con o sin activación metabólica) dieron resultados negativos para aberraciones cromosómicas. Además, los resultados de la prueba de micronúcleos in vitro en ratones fueron negativos.
En un estudio de potencia reproductiva de ezetimiba oral en ratas, no se observó toxicidad reproductiva cuando se administró ezetimiba a ratas macho o hembra en dosis de hasta 1000 mg/kg/día (según el AUC total de ezetimiba de 0 a 24 horas es aproximadamente 7 veces la exposición diaria de 10 mg).
Simvastatina
Una prueba de carcinogenicidad de 72 semanas en ratones con dosis de 25, 100 y 400 mg/kg/día de simvastatina mostró que su concentración plasmática promedio era un 80% mayor que esa de administración oral en humanos mg (actividad inhibidora total AUC) fue aproximadamente 1, 4 y 8 veces mayor. En el grupo de mujeres que recibieron dosis altas y en el grupo de hombres que recibieron dosis medias y altas, la incidencia de cáncer de hígado aumentó significativamente, siendo la tasa de incidencia más alta en el grupo de hombres del 90%. La incidencia de adenomas hepáticos aumentó significativamente en los grupos de mujeres que recibieron dosis bajas y altas. La incidencia de adenomas de pulmón también aumentó significativamente en los grupos de mujeres y hombres que recibieron dosis media y alta. El grupo de machos que recibió dosis altas tuvo un aumento significativo de adenomas en la glándula lagrimal accesoria (una glándula en el ojo del roedor) en comparación con el grupo de control. El grupo de 25 mg/kg/día no tuvo ningún efecto sobre la carcinogenicidad. En un estudio de 92 semanas, a ratones se les administró una dosis de 25 mg/kg/día, sin efectos cancerígenos (la concentración plasmática promedio calculada por el AUC fue el doble que la de 80 mg de simvastatina oral en humanos).
En un estudio de dos años de duración con simvastatina 25 mg/kg/día, la incidencia de adenomas foliculares de tiroides aumentó significativamente en ratas hembra. Según los cálculos del AUC, el nivel de exposición fue 11 veces mayor que el de las personas que tomaban simvastatina 80 mg.
Se encontraron adenomas y cánceres hepatocelulares en estudios de carcinogenicidad en ratas de dos años de duración a dosis de 50 y 65.438+000 mg/kg/día (en ambos grupos de dosis de hembras y en machos a 65.438+000 mg/día). grupo de dosis kg/día). Entre los grupos de dosis de hombres y mujeres, hubo un aumento en los adenomas de células foliculares de tiroides y un aumento en el carcinoma de células foliculares de tiroides en el grupo de 100 mg/kg/día en mujeres. Otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa aumentan la incidencia de tumores de tiroides. Su concentración plasmática (AUC) equivale a 7 y 15 veces (hombres) y 22 y 25 veces (mujeres) el nivel promedio diario de exposición al fármaco en plasma de 80 mg.
No se observó evidencia de mutagenicidad en ratas o ratones con o sin activación metabólica hepática. Además, no se encontró mutagenicidad en un ensayo de elución alcalina in vitro en hepatocitos de rata, un estudio de mutagénesis directa en células V-79 de mamíferos, un estudio de mutación cromosómica in vitro en células CHO o un análisis de mutación cromosómica in vivo en células de médula ósea de ratón. .
Simvastatina 25 mg/kg (4 veces el nivel máximo de exposición de 80 mg/día según la dosis del paciente AUC)*** disminuyó la fertilidad en ratas macho después de 34 semanas. Sin embargo, en experimentos de fertilidad posteriores en ratas macho a las que se les administró la misma dosis de simvastatina durante 11 semanas (el ciclo completo de desarrollo del esperma, incluido el desarrollo y la maduración del epidídimo), no se observaron efectos sobre la fertilidad. No se observaron cambios en los testículos de rata bajo ninguno de los microscopios experimentales. 180 mg/kg/día (dosis 22 veces superior al nivel máximo de exposición para consumo humano de 80 mg/kg/día), y se observó degeneración del conducto deferente (necrosis y daño del epitelio seminífero). Se observó atrofia testicular relacionada con el fármaco, reducción de la espermatogénesis, degeneración de los espermatocitos y formación de células gigantes cuando a los perros se les administró 10 mg/kg/día (aproximadamente el doble de la dosis de exposición humana de 80 mg/día según el AUC). La importancia clínica de estos hallazgos no está clara.
Farmacología clínica
Mecanismo de acción
Este producto
El colesterol plasmático se deriva de la absorción intestinal y la síntesis endógena de colesterol. Este producto es un fármaco hipolipemiante que contiene ezetimiba y simvastatina. Los dos mecanismos son complementarios. Este producto puede reducir el colesterol total en plasma, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad, la apolipoproteína B, los triglicéridos y los niveles de colesterol no HDL al inhibir la absorción y síntesis de colesterol, y puede aumentar el nivel de colesterol HDL.
No se ha demostrado que este producto sea más beneficioso que la simvastatina en términos de morbilidad y mortalidad cardiovascular.
Ezetimiba
Ezetimiba reduce los niveles de colesterol en sangre al inhibir la absorción del colesterol en el intestino delgado. La investigación actual muestra que el objetivo molecular de ezetimiba es el transportador de esteroles Niemann-Pick c 1-Like 1 (NPC 1l 1), que está relacionado con la absorción intestinal de colesterol y fitoesteroles. En un estudio clínico de dos semanas de duración en 18 pacientes con hipercolesterolemia, este producto inhibió la absorción de colesterol en el intestino delgado en un 54% en comparación con el placebo. Este producto no tiene ningún efecto clínico sobre las concentraciones plasmáticas de vitaminas liposolubles A, D y E y no reduce la producción de esteroides adrenocorticales.
Ezetimiba se adhiere al borde en cepillo del epitelio de las vellosidades intestinales, inhibiendo la absorción de colesterol, reduciendo así el transporte de colesterol desde el intestino delgado al hígado. Esto reduce el almacenamiento de colesterol en el hígado y aumenta la eliminación del colesterol de la sangre; este mecanismo de acción único es complementario al de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
(Ver Estudios Clínicos)
Simvastatina
¿La simvastatina inhibe la HMG? La coenzima A se convierte en mevalonato (un paso temprano en la vía biosintética del colesterol) para reducir los niveles de colesterol. Además, la simvastatina puede reducir los niveles de VLDL y TG y aumentar el HDL-C.