Vida pasada de la metformina.
Las habas de cabra se cultivan actualmente en todo el mundo. Fue introducido originalmente por el gobierno de Estados Unidos como forraje. Sin embargo, se ha descubierto que puede provocar edema pulmonar, hipotensión, parálisis e incluso la muerte en el ganado porque es rico en compuestos de guanidina, un compuesto de molécula pequeña fuertemente alcalino que contiene tres átomos de nitrógeno. Todavía está presente en la orina humana como producto del metabolismo de las proteínas.
En la década de 1920, esta hierba atrajo la atención del científico alemán Don Wright. Porque después de que las cabras coman este tipo de forraje, su producción de leche aumentará, pero sufrirán hipoglucemias graves e incluso la muerte. Inspirado por esto, Tang Leiter extrajo caprina de la barba de cabra y descubrió que tiene efectos terapéuticos obvios sobre la diabetes. La estructura exacta de la caperina es isopentilguanidina, el primer prototipo de metformina.
Durante 1927, algunos estudios publicados en Francia descubrieron que inyectar altas dosis de caperina en conejos y perros podía provocar síntomas similares a la hipoglucemia. Experimentos posteriores en humanos también comprobaron esta conclusión. Sin embargo, esto no convierte a la caperina en una droga. Después de todo, la capradina puede causar hipoglucemia fácilmente y el riesgo de hipoglucemia es demasiado alto. Además, esta sustancia natural no sólo no puede reducir el azúcar en sangre, sino que también es muy tóxica. Así que a los científicos sólo les queda empezar a modificar este compuesto y encontrar otra manera.
La popularidad de la insulina hace que la biguanida sea inoportuna.
Cuando el caprato no era apto para uso farmacéutico, los científicos sintetizaron continuamente una serie de derivados de guanidina a base de isopentenil guanidina. En particular, las biguanidas tienen un potencial hipoglucemiante más fuerte y una mayor seguridad que las guanidinas, mientras que se ha descubierto que las decanobiguanidas tienen mejor tolerancia y eficacia y se han utilizado clínicamente.
Sin embargo, surgieron problemas antes de que se lanzaran al mercado las biguanidas. La débil luz de las biguanidas fue completamente absorbida por la superestrella que nació al mismo tiempo: la insulina. La insulina es la única sustancia activa en el cuerpo humano que puede reducir el azúcar en sangre y promover su utilización. La diabetes es causada por una secreción y/o acción insuficiente de la insulina. Por lo tanto, el uso de medicamentos para restaurar los niveles de insulina y promover el metabolismo de la glucosa se ha convertido en la base del tratamiento de la diabetes.
Durante los primeros diez años tras el descubrimiento de la insulina, la gente pensaba ingenuamente que el problema de la diabetes se había solucionado por completo. Bajo esta tendencia, los fármacos de biguanida representados por la metformina deben permanecer en el anonimato.
Mirando hacia atrás, E.P. Jocelyn, el fundador de la diabetes moderna, dijo en la década de 1920 que la metformina no tenía suerte: "Con la aplicación de la terapia dietética y la insulina, el tratamiento de la diabetes ha mejorado significativamente. En este caso, es difícil evaluar el valor de cualquier otra terapia nueva. "La lucha de los "tres hermanos guanidina"
A medida que la investigación sobre la insulina continúa profundizándose, siguen surgiendo problemas: alta incidencia de hipoglucemia grave, aumento de peso, inconvenientes de uso, etc.
Durante la Segunda Guerra Mundial, mientras se estudiaban los efectos antibacterianos de las sulfonamidas, se descubrió que las sulfonilureas podían causar hipoglucemia accidental, lo que fue pionero en el uso de fármacos hipoglucemiantes orales con sulfonilureas. Ha habido un renovado interés en la investigación de la diabetes. medicamentos de tratamiento a mayor escala.
Jean Stern, un paciente diabético de Francia, es considerado una figura clave en el descubrimiento de los efectos de la metformina. Realizó el primer estudio en humanos sobre la metformina y la llamó "Gehuazhi" (devorador de glucosa, nombre comercial chino "Gehuazhi"), que todavía se utiliza en la actualidad.
65438-0957, Stern publicó un artículo de investigación sobre la metformina, pero casi al mismo tiempo, se publicaron artículos de investigación sobre los hermanos de la metformina, la fenformina y la butilbiguanida.
Con el apoyo de Bristol-Myers Squibb, se lanzó la metformina en Francia bajo el nombre comercial "Glucophage". Sin embargo, en la competencia inicial, debido a su débil efecto hipoglucemiante, la metformina resultó casi no competitiva en comparación con la fenformina, que tiene un efecto hipoglucemiante más fuerte, y su aplicación se limitó casi a Francia. La fenformina se convirtió en una sensación en la década de 1960.
Sin embargo, los científicos estadounidenses descubrieron gradualmente que la fenformina tiene un alto riesgo de acidosis láctica y la tasa de mortalidad por esta complicación es alta. A finales de los años 1970, la fenformina fue retirada casi por completo del mercado y la metformina, que pertenece a la familia de las biguanidas, también se vio afectada. Una vez se sugirió eliminarlo de la lista, pero una vez más fue ignorado y malinterpretado.
En este sentido, Stern no dio marcha atrás y aún insistió en seguir explorando. Estudios posteriores encontraron que los hipoglucemiantes orales de metformina y sulfonilurea tienen mecanismos de acción completamente diferentes: debido a sus diferentes estructuras moleculares, no inhibe la liberación ni la oxidación del ácido láctico, y la incidencia de acidosis láctica también es mucho menor que la de la metformina. .. dos hermanos, pero esta preocupación fue subjetivamente exagerada en ese momento.
El éxito de marketing de Bristol Squibb, Ge Huazhi se unió al club de los pesos pesados.
Debido a la acidosis láctica provocada por la fenformina, la idea de Bristol-Myers Squibb de lanzar Gehuazhi en Estados Unidos es casi imposible de realizar.
Ante las dudas, Bristol-Myers Squibb no se rindió, pero insistió en investigaciones clínicas de alto riesgo. Este es el famoso "estudio UKPDS" (Estudio prospectivo sobre diabetes del Reino Unido) en la historia de la diabetes. Como dijo Jocelyn: "Detrás de cada fármaco exitoso, hay un gran ensayo", que en última instancia ayudó a que la metformina se convirtiera en la primera línea de tratamiento para la diabetes tipo 2.
Este estudio comenzó en 1977 y finalizó en 1997, y luego tuvo un seguimiento de 10 años, con una duración total de 30 años.
No solo es el estudio de mayor duración en la historia de la medicina, sino también un hito que marca una época en la historia del desarrollo del tratamiento de la diabetes y tiene un impacto significativo en la formulación de estándares y directrices para la prevención y el tratamiento de la diabetes. Este experimento demuestra por primera vez que el tratamiento intensivo con metformina tiene un efecto protector cardiovascular y al mismo tiempo reduce el azúcar en sangre, lo que es especialmente evidente en pacientes con sobrepeso.
Después de ver los esfuerzos y la determinación de Bristol-Myers Squibb, la FDA afirmó la seguridad de Glucophage después de publicar inicialmente algunos datos del estudio UKPDS. La forma farmacéutica final de liberación controlada de Gehuazhi fue aprobada por la FDA el 29 de febrero de 1994.
Ge Huazhi significa "comedor de dulces". Después de su lanzamiento, para obtener suficientes beneficios lo antes posible antes de que expirara la patente, los anuncios de Bristol-Myers Squibb fueron lo suficientemente audaces: "efectivo para todo tipo de diabetes", "sin efectos secundarios para uso a largo plazo", " seguro y no tóxico", "sin riesgo de daño vascular". Hasta el día de hoy, estas palabras son suficientes para hacer que la gente dude seriamente del estatus del fabricante, pero en ese momento, esta propaganda promocional resistió la prueba del tiempo, y la gente gradualmente se dio cuenta de que Glucophage era "completamente diferente de las sulfonilureas". abriendo una nueva dirección en el tratamiento de la diabetes". Las perspectivas de la metformina parecen prometedoras.
Con la publicación de los resultados de la investigación del UKPDS, las ventas de Gehuazhi han crecido rápidamente. En 2001, sus ventas alcanzaron un récord de 2.700 millones de dólares, un aumento del 42%, y el importe de las recetas representó más de un tercio del importe total de los medicamentos antidiabéticos orales recetados, lo que lo convierte en la primera opción entre los antidiabéticos orales. -medicamentos para la diabetes en ese momento.
Hoy en día, la metformina se ha convertido en la piedra angular del tratamiento de la diabetes y en el estándar de referencia para el desarrollo de nuevos fármacos contra la diabetes. La evaluación de los nuevos antidiabéticos orales pretende confirmar que su eficacia es "tan buena como la de la metformina", aunque esto es tan difícil como la metformina que emerge de la sombra de la insulina y las sulfonilureas.
(Exploración Biológica/Poemas de Amor 15/07/2015)