Recopilación detallada de datos de la reacción de Mannich
Nombre chino: Reacción de Mannich (mbth: Reacción de Mannich Alias: Reacción de Mannich Disciplina aplicada: Química orgánica Ámbito de aplicación: Producción química Mecanismo de reacción: Reacción de adición nucleofílica de una amina al grupo carbonilo: descripción general, mecanismo de reacción, desarrollo historia, aplicación, estereoselectividad de la reacción, descripción general Las aminas en la reacción son generalmente aminas secundarias, como piperidina, dimetilamina, etc. Si se usan aminas primarias, el producto de condensación después de la reacción todavía estará en el nitrógeno. para que la reacción pueda continuar, por lo que a veces se pueden usar aminas primarias según sea necesario. Las aminas primarias y el formaldehído se deshidratarán rápidamente para formar bases de Schiff a temperatura ambiente. Si se usan aminas terciarias o aminas aromáticas, los iones imina no se pueden generar durante la reacción y permanecen. Paso de ion amonio cuaternario. La función de la amina/amoníaco es activar otro reactivo, el aldehído es el aldehído más utilizado, y generalmente se pueden utilizar su solución acuosa, paraformaldehído o paraformaldehído. Para uso externo, la reacción generalmente se lleva a cabo en agua, ácido acético o alcohol, y se agrega una pequeña cantidad de ácido clorhídrico para asegurar la acidez. Los compuestos que contienen α-hidrógeno suelen ser compuestos carbonílicos (aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos). ésteres), nitrilos, nitrocompuestos grasos, alquinos terminales, α-alquilpiridinas o iminas, si se utiliza una cetona asimétrica, el producto es una mezcla que normalmente también puede requerir reacciones de Mannich altas. temperaturas y en disolventes próticos lleva mucho tiempo y es propenso a producir subproductos. El mecanismo de reacción es el que se muestra en la siguiente figura: protonación del grupo carbonilo, adición nucleofílica de la amina al grupo carbonilo, desprotonación, electrón. transferencia sobre el nitrógeno y la salida de agua. Se obtiene un intermedio de ion iminio utilizando dimetilamina como materia prima, este intermedio es cloruro de N, N-dimetil-metilenamonio, que fue descubierto por primera vez por Kinact et al. La reactividad permite que muchas reacciones que son difíciles de llevar a cabo en condiciones normales se desarrollen sin problemas. Mecanismo de reacción El ion imina actúa como electrófilo y ataca la estructura enólica del compuesto que contiene hidrógeno activo, perdiendo su protón y obteniendo el producto base de Mannich. Estable al utilizarlo como materia prima, las cetonas α,β-insaturadas se pueden obtener mediante reacciones de metilación y eliminación de Hofmann, o reacciones de descomposición bajo la acción de un álcali durante la destilación. Estas últimas pueden reaccionar con nucleófilos, como la adición de Michael, que es muy útil. precursor sintético, pero debido a que generalmente es inestable y fácil de polimerizar, generalmente la base de Mannich lo descompone para formar una cetona insaturada, que puede reaccionar con otros reactivos in situ como aldehídos, cetonas (ácidos, ésteres, compuestos nitro, compuestos de ciano, alquinos terminales, etc.) se someten a reflujo con formaldehído y aminas (amina primaria, amina secundaria o amoníaco) en una solución de etanol, de modo que el α-H de la cetona es sustitución de aminometilo. Esta reacción también se denomina reacción de metilación de aminas. el producto resultante se convierte en base de Mannich Ya en 1895, se descubrió y luego se patentó la base de Mannich con fenol como componente ácido; Tollens, L. Henry, Duden, Franchimont y otros descubrieron otros tipos de reacciones de Mannich, incluidas reacciones con nitroalcanos. nitraminas primarias como componentes ácidos, pero en 1912 no se dieron cuenta del significado general de estas reacciones. Karl Mannig reacciona con talidomida y metenamina para obtener un precipitado insoluble en agua. Al cabo de un año, explicó la estructura de este producto, lo que le impulsó a investigar en profundidad la reacción de estos compuestos que contienen hidrógeno activo con formaldehído y aminas, sentando así las bases para la reacción de Mannich. Muchos alcaloides se sintetizan mediante la reacción de Mannich. La síntesis de tropinona es un ejemplo clásico de la reacción de Mannich y se considera una de las reacciones clásicas en síntesis total. En 1901, Willst & AumlTter sintetizaron por primera vez este compuesto a partir de cicloheptanona. Después de 14 pasos, el rendimiento total fue sólo del 0,75%. En 1917, Robert Robinson utilizó butiraldehído, metilamina y ácido 3-oxoglutárico como materias primas y utilizó la reacción de Mannich en condiciones biónicas para obtener tropinona en un solo paso. El rendimiento inicial de la reacción es del 17%, que puede aumentarse al 90% después de la mejora. Aplicación 1. Síntesis de heterociclos que contienen nitrógeno, como la base tropina. 2. Introducir un doble enlace en el carbono especificado: la base de Mannich generada reacciona con yoduro de metilo para obtener una sal de amonio cuaternario, que se elimina térmicamente para formar un enlace insaturado. La reacción estereoselectiva de Mannich produce dos átomos de carbono proquirales, por lo que los productos son dos pares de enantiómeros. La inducción quiral se puede utilizar para producir reacciones que produzcan productos estereoselectivos. En 2002, List et al. descubrieron que en la reacción de Mannich de ciclohexanona, formaldehído y anilina con varios sustituyentes en el anillo de benceno, la estereoselectividad del producto podía alcanzar el 98% después de agregar prolina como catalizador ee, como se muestra en la reacción. diagrama.
Reacción de Mannich asimétrica