Farmacocinética de las tabletas de zidoramida dividina

Absorción: Lamivudina y zidovudina se absorben bien en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad de lamivudina y zidovudina orales en adultos es normalmente de 80-85 y 60 respectivamente. Se realizó un estudio de bioequivalencia comparando este producto con la toma de 150 mg de comprimidos de lamivudina y 300 mg de cápsulas de zidovudina al mismo tiempo. También se estudió el efecto de los alimentos sobre la tasa de absorción y el grado de absorción del fármaco. Los resultados muestran que cuando se toma con el estómago vacío, este producto es bioequivalente a una única preparación de comprimidos de lamivudina de 150 mg y cápsulas de zidovudina de 300 mg. Después de tomar este producto, la Cmax (límite de confianza de 95) de lamivudina y zidovudina fue de 1,5 (1,3-1,8) mg/ml y 1,8 (1,5-2,2) mg/ml respectivamente, y la mediana de Tmax fue respectivamente de 0,75 (0,50-2,00). ) horas y 0,50 (0,25-2,00) horas. En comparación con tomarlo con el estómago vacío, la tasa de absorción de este producto es más lenta (Cmax, Tmax) cuando se toma con alimentos. Sin embargo, el grado de absorción (AUC) y la vida media después de tomar lamivudina y zidovudina son similares. este producto se puede tomar con o sin alimentos. Distribución: Los estudios de inyección intravenosa han demostrado que los volúmenes medios de distribución de lamivudina y zidovudina son 1,3 y 1,6 L/kg, respectivamente. Por encima del rango de dosis terapéuticas, la farmacocinética de lamivudina es lineal y su tasa de unión a las principales proteínas plasmáticas es limitada (la tasa de unión de lamivudina a las proteínas séricas en experimentos in vitro [36]). La tasa de unión de zidovudina a las proteínas plasmáticas es 34-38. No se han encontrado interacciones medicamentosas que afecten el cambio del sitio de unión del medicamento al usar este producto. Los datos muestran que lamivudina y zidovudina pueden ingresar al líquido cefalorraquídeo a través del sistema nervioso central. De dos a cuatro horas después de la administración oral, los índices de concentración promedio de lamivudina y zidovudina en el líquido cefalorraquídeo y el suero fueron aproximadamente 0,12 y 0,50, respectivamente. Se desconoce la cantidad real de lamivudina que pasa y su relación con la eficacia clínica. Metabolismo: El metabolismo de lamivudina es una vía menor de eliminación, y su forma inalterada se excreta principalmente a través de los riñones. Debido a que la lamivudina se metaboliza mal en el hígado (5-10) y tiene una baja unión a las proteínas plasmáticas, se producen menos interacciones farmacológicas. El principal metabolito de zidovudina en plasma y orina es el ácido 5'-glucurónico; aproximadamente entre el 50 y el 80% de la dosis se excreta por los riñones. Se ha confirmado que un metabolito de zidovudina después de la inyección intravenosa es 3'-amino-3'desoxipirimidina (AMT). Eliminación: La vida media de eliminación de lamivudina es de 5 a 7 horas, con una tasa de aclaramiento sistémico promedio de 0,32 L/h/kg. Se elimina principalmente por los riñones a través del sistema de transporte de cationes orgánicos (]70). Los pacientes con insuficiencia renal tienen un aclaramiento reducido de lamivudina debido a insuficiencia renal. Los pacientes con aclaramiento de creatinina ≤ (menor o igual a) 50 mg/kg requieren una reducción de la dosis. A partir de estudios sobre inyección intravenosa de zidovudina, se sabe que su vida media plasmática terminal promedio es de 1,1 horas, su tasa de aclaramiento sistémico promedio es de 1,6 L/h/kg y su tasa de aclaramiento renal es de aproximadamente 0,34 L/h/kg. lo que sugiere que pasa a través de la filtración glomerular a través de la secreción y excreción tubular renal. Insuficiencia renal: estudios en pacientes con insuficiencia renal han demostrado que el aclaramiento de lamivudina se ve afectado debido al aclaramiento renal reducido. Para pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min, la dosis debe reducirse en consecuencia. Al mismo tiempo, se puede aumentar la zidovudina en pacientes con insuficiencia renal avanzada. Insuficiencia hepática: Los datos limitados en pacientes con cirrosis sugieren que la glucuronidación reducida puede conducir a la acumulación de zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática. La dosis de zidovudina debe ajustarse en pacientes con insuficiencia hepática grave. Pacientes de edad avanzada: En pacientes de edad avanzada mayores de 65 años, no se ha estudiado la farmacocinética de lamivudina y zidovudina. Embarazo: La farmacocinética de lamivudina y zidovudina en mujeres embarazadas es similar a la de mujeres no embarazadas. Debido a que lamivudina atraviesa pasivamente la placenta humana, las concentraciones de lamivudina en el suero neonatal son equivalentes a las de la sangre materna y del cordón umbilical al nacer. Se observaron resultados similares para zidovudina en suero y para lamivudina.

Estudios toxicológicos: No se produce ningún efecto tóxico sinérgico cuando se utilizan lamivudina y zidovudina juntas. Las reacciones tóxicas clínicamente relevantes de las dos combinadas son anemia, neutrófilos y leucopenia. Mutagenicidad: en experimentos con bacterias, ni la lamivudina ni la zidovudina tienen efectos mutagénicos. Sin embargo, en experimentos in vitro con mamíferos, como los experimentos con linfoma en ratones, son tan activos como otros análogos de nucleósidos. Los estudios in vivo han demostrado que lamivudina no tiene toxicidad genética cuando su concentración en sangre alcanza entre 40 y 50 veces la concentración sanguínea clínica. Los efectos mutagénicos in vitro no pueden confirmarse in vivo y, por tanto, no existe riesgo de genotoxicidad en el tratamiento con lamivudina. La clastogenicidad cromosómica de zidovudina se observó en la prueba de micronúcleos de múltiples dosis orales de zidovudina en ratones. Después de que los pacientes con SIDA hayan sido tratados con zidovudina, también se pueden observar muchos fragmentos cromosómicos en los linfocitos de sangre periférica. La importancia clínica de estos hallazgos no está clara. Carcinogenicidad: No se encontró que lamivudina sea cancerígena en estudios de carcinogenicidad oral a largo plazo en ratas y ratones. En estudios de carcinogenicidad oral con ratones y ratas, se observaron carcinomas epiteliales vaginales de aparición tardía, pero no se observaron otros tumores relacionados con zidovudina en ninguno de los sexos y en ninguna de las especies. Estudios posteriores de carcinogénesis intravaginal confirmaron que la aparición de cáncer de vagina es causada por la exposición local prolongada de la epidermis vaginal de roedores a altas concentraciones de zidovudina no metabolizada en la orina. No está claro si la predicción de los efectos cancerígenos de la zidovudina en roedores es significativa para los seres humanos, y no está claro si los hallazgos anteriores tienen importancia clínica. Además, se realizaron dos estudios de carcinogenicidad transplacentaria en ratones. En un estudio, realizado por el Instituto Nacional del Cáncer, a ratones preñados se les administró la dosis máxima tolerada de zidovudina desde los días 12 al 18 de gestación. Un año después del nacimiento, la incidencia de tumores en los pulmones, el hígado y los órganos reproductivos de las hembras de ratones aumentó en las crías expuestas al grupo de dosis más alta (420 mg/kg de peso corporal). En el segundo estudio, se administró zidovudina de forma continua durante 24 meses a una dosis de 40 mg/kg a partir del día 10 de embarazo. Los hallazgos relacionados con el tratamiento se limitaron a las neoplasias epiteliales vaginales de presentación tardía, cuya incidencia y momento fueron similares a los observados en estudios de carcinogenicidad oral con dosis estándar. Por tanto, el segundo ensayo demostró que la zidovudina no es un carcinógeno transplacentario. Se concluyó que los datos de carcinogenicidad transplacentaria del primer ensayo eran indicativos de un riesgo hipotético y que el uso de zidovudina en mujeres embarazadas infectadas por el VIH reducía el riesgo de transmisión del VIH de madre a hijo a niños no infectados. Toxicidad reproductiva: en estudios de reproducción en animales, tanto lamivudina como zidovudina pueden ingresar a la placenta y se han confirmado en estudios en humanos. Con una exposición sistémica relativamente baja al fármaco, la lamivudina aumentó la letalidad embrionaria temprana en conejos, en consonancia con la observada en humanos. Sin embargo, este no fue el caso en los ensayos con ratas con exposiciones sistémicas muy altas a fármacos. La zidovudina actuó de manera similar en ambos animales, pero sólo con una exposición sistémica muy alta al fármaco. No se ha demostrado que lamivudina sea teratogénica en experimentos con animales. Las dosis obstétricamente tóxicas administradas a ratas durante la organogénesis dieron como resultado una mayor incidencia de malformaciones, pero no se observó evidencia de malformaciones fetales en dosis bajas. Fertilidad: Lamivudina y zidovudina no afectaron la fertilidad masculina o femenina en ratas.