Tres revoluciones en la biotecnología médica
1. Tecnología de recombinación de genes: el comienzo de la industrialización
Las primeras empresas biofarmacéuticas utilizaron principalmente tecnología de ingeniería genética para obtener proteínas. A medida que los científicos comprendieron mejor el procesamiento y los posibles efectos terapéuticos de proteínas como la insulina, la hormona del crecimiento humano, la EPO, el tPA y el factor VIII, estas proteínas se convirtieron en el foco de las primeras empresas de biotecnología. Lo llamamos "producir proteínas utilizando tecnología de procesamiento de ingeniería genética".
La mayoría de fármacos proteicos recombinantes son proteínas humanas o mutantes de las mismas. Su principal mecanismo de acción es compensar los defectos de determinadas proteínas funcionales del organismo o aumentar la función de las proteínas del organismo. Su seguridad es significativamente mayor que la de los fármacos de moléculas pequeñas. Aunque las condiciones de producción son duras y los procedimientos de administración complejos y costosos, tiene un efecto terapéutico insustituible en determinadas enfermedades, por lo que tiene una alta tasa de reconocimiento. Al mismo tiempo, el período de ensayo clínico de los fármacos de proteínas recombinantes es más corto que el de los fármacos de moléculas pequeñas, y la protección de las patentes está relativamente extendida, lo que da a las compañías farmacéuticas un período de ganancias exclusivas más largo. Estas características se han convertido en una importante fuerza impulsora para el desarrollo de fármacos proteicos recombinantes.
Amgen y Genentech son las compañías biofarmacéuticas número 1 y 2 del mundo en la actualidad.
Es representante de este tipo de empresas biotecnológicas. Amgen fue fundada en 1980 por un grupo de científicos y capitalistas de riesgo y cotizó en Nasdaq en 1983. Sin embargo, no fue hasta junio de 1989 que la FDA de EE. UU. aprobó el primer producto de Amgen, la eritropoyetina humana recombinante (EPO). En febrero de 1991, se aprobó el segundo producto de la empresa, el factor estimulante de colonias de granulocitos recombinante (G-CSF, nombre comercial NEUPOGEN). EPO y G-CSF son proteínas producidas por humanos normales. Antes del nacimiento de la tecnología genética recombinante, la EPO se extraía principalmente de la orina y la sangre de oveja de pacientes con anemia, y la tasa de extracción era muy baja e inestable. Del 65438 al 0983, la exitosa clonación y expresión del gen de la EPO humana hizo realidad la preparación de rh-EPO (EPO humana recombinante).
Después de más de 20 años de desarrollo, EPO y G-CSF se han convertido en uno de los medicamentos biotecnológicos de mayor éxito en el mundo, aportando enormes beneficios a Amgen. La empresa ha crecido rápidamente y se ha convertido en la biofarmacéutica más grande del mundo. empresa.
Genentech, la segunda empresa biofarmacéutica más grande del mundo, se dedicaba inicialmente al "procesamiento" de biotecnología.
En abril de 1976, Genentech fue fundada por el profesor Boyer, socio de una empresa de capital riesgo, fundador del campo de la recombinación del ADN y ganador del Premio Nobel. La empresa ha desarrollado insulina humana recombinante, factor de crecimiento humano recombinante, somatostatina, tPA, factor VIII y otros productos proteicos, y ha completado la acumulación inicial.
El uso de la ingeniería genética para producir fármacos proteicos es una de las áreas de mayor éxito en la industria biotecnológica y una de las direcciones de desarrollo importantes para el desarrollo de nuevos fármacos. Aunque los fármacos de proteínas recombinantes actualmente representan sólo entre el 7% y el 8% del mercado mundial de medicamentos recetados, se están desarrollando muy rápidamente. Las ventas de fármacos de proteínas recombinantes ascendieron a 4.700 millones de dólares en 1989 y alcanzaron los 4.654,380 millones de dólares en 2005, casi nueve veces más que en 1989.
2. Proyecto Genoma Humano - Descifrando el "Código de la Vida"
La segunda revolución tecnológica se produjo en un momento especial, 2001. Esta es la era del nuevo milenio y un hito sin precedentes en la historia del desarrollo de la biotecnología humana. Este año, se completó básicamente el Proyecto Genoma Humano (PGH) iniciado por los Estados Unidos, cuyo contenido técnico principal es la secuenciación de genes y el análisis de la estructura del tejido genético. HGP se lanzó oficialmente en 1990 con el objetivo de secuenciar con precisión los 3 mil millones de bases que componen el genoma humano para, en última instancia, comprender las proteínas producidas por cada gen y su función.
Hay billones de células en el cuerpo humano, que sintetizan millones de compuestos y sufren miles de reacciones bioquímicas relacionadas cada segundo. Todos ellos dependen del ADN de cada célula para guiar con precisión la síntesis de proteínas, los materiales de construcción necesarios para el cuerpo humano. Un pequeño error en cualquier parte de estos procesos puede provocar una enfermedad o la muerte. Por lo tanto, los genes que causan enfermedades pueden ser objetivos potenciales para el desarrollo de fármacos. Aunque sólo entre el 5% y el 10% de los 300.000-1 millón de genes humanos estimados pueden producir objetivos viables para el desarrollo de fármacos, todavía abre una rica vena de desarrollo de fármacos para la industria farmacéutica. Después de todo, el arduo trabajo de investigación de fármacos se ha limitado al desarrollo médico de unos 500 objetivos durante los últimos 100 años.
El descifrado del código de la vida ha propiciado el nacimiento de una nueva clase de empresas biotecnológicas, a las que llamamos "empresas que utilizan tecnologías avanzadas en los campos de la genética y la biología molecular como herramientas de investigación". En 1993, Levine, que había trabajado para Eli Lilly, Genentech y una empresa de capital riesgo, fundó Millennium Pharmaceuticals, una empresa emblemática en el proyecto de industrialización del genoma, con 8,5 millones de dólares en fondos de capital riesgo.
Millennium Pharmaceuticals ha establecido una plataforma tecnológica y ha descubierto que los genes desempeñan un papel importante en las enfermedades. La principal fuente de ganancias es la transferencia de tecnología y la investigación y el desarrollo cooperativos con grandes empresas de medicina tradicional.
En 1997, Millennium adquirió la empresa de biotecnología ChemGenics, aumentando su capacidad para encontrar objetivos farmacológicos con potencial de desarrollo posterior.
La capacidad de Millennium para controlar upstream, midstream y downstream ha atraído con éxito a grandes socios y ha establecido alianzas cooperativas. Por ejemplo, en 1997 Bayer firmó un acuerdo con Millennium, según el cual Millennium sería responsable del descubrimiento de 225 nuevos objetivos farmacológicos para Bayer. Sin embargo, en el siglo pasado sólo se descubrieron 500 objetivos farmacológicos en el mundo. El acuerdo de Bayer se ha convertido en una de las mayores alianzas en la historia de las empresas farmacéuticas y biotecnológicas.
3. Era posgenómica: buscando fármacos a partir de la esencia de la vida
Con la finalización del proyecto del genoma humano, la investigación en ciencias biológicas ha entrado en la era posgenómica y el principal objeto de investigación es la genómica funcional, incluyendo la genómica estructural y los estudios proteómicos. La proteína es la ejecutora de funciones fisiológicas y la manifestación directa de los fenómenos de la vida. La investigación sobre la estructura y función de las proteínas dilucidará directamente los mecanismos de los cambios en la vida en condiciones fisiológicas o patológicas. En la investigación aplicada, la proteómica será uno de los métodos más eficaces para encontrar marcadores moleculares de enfermedades y objetivos farmacológicos.
En la actualidad, la tecnología con mayor potencial de desarrollo es la tecnología de simulación de estructura y función de proteínas. En pocas palabras, se puede utilizar esta tecnología para diseñar moléculas de proteínas con las funciones deseadas. Sin embargo, debido a que los métodos de simulación existentes implican algoritmos informáticos complejos y rudimentarios, existen importantes deficiencias en la eficiencia y precisión de las simulaciones de macromoléculas, lo que resulta en aplicaciones limitadas. Sin embargo, el modelado estructural y funcional de moléculas pequeñas apenas está comenzando a surgir en el nivel aplicado. Más representativa es la aplicación del diseño molecular en anticuerpos monoclonales terapéuticos y vacunas terapéuticas.
En principio, los anticuerpos monoclonales terapéuticos son más adecuados para enfermedades endógenas. Las enfermedades endógenas se refieren a enfermedades que no son causadas por patógenos exógenos sino que son causadas por mutaciones, expresión anormal o susceptibilidad genética de los propios genes, lo que conduce al fallo de las funciones fisiológicas normales. Por ejemplo, la artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune. Para este tipo de enfermedad, debido a que los genes anormales son muy similares a los genes normales, en teoría sólo se pueden usar moléculas de anticuerpos monoclonales con alta especificidad para distinguirlos y luego desencadenar diferentes respuestas inmunes para eliminar las moléculas anormales.
Esta vacuna terapéutica es más adecuada para el tratamiento de enfermedades patógenas exógenas. Los factores causantes son generalmente microorganismos patógenos exógenos. Estas moléculas patógenas pueden evadir el reconocimiento y la eliminación por parte del sistema inmunológico a través de ciertos mecanismos, afectando a las moléculas normales del cuerpo y destruyendo el equilibrio fisiológico normal del cuerpo. El diseño de vacunas terapéuticas se basa principalmente en la simulación de moléculas patógenas. Al simular la interacción entre las moléculas patógenas y las moléculas receptoras del sistema inmunológico, se mejoran los sitios relevantes de la vacuna, rompiendo así el mecanismo por el que las moléculas patógenas escapan del sistema inmunológico y producen un fuerte. La respuesta inmune destruye el patógeno. Debido a la alta similitud estructural entre las moléculas de la vacuna y las moléculas patógenas, la toxicidad de las moléculas de la vacuna para el cuerpo debe ser equivalente a la de las moléculas patógenas. El uso de este régimen de tratamiento no estará restringido debido a toxicidad adicional.
1. Anticuerpos monoclonales terapéuticos
Los avances en la tecnología de hibridomas permiten a los científicos establecer células de hibridoma de células inmunitarias y células tumorales inmortalizadas, y preparar moléculas de anticuerpos específicas y selectivas, concretamente anticuerpos monoclonales (MAb). ). La investigación sobre fármacos de anticuerpos monoclonales se considera el elemento vital de la investigación de la función de genes y proteínas y el descubrimiento de fármacos en la era posgenómica. Se ha convertido en un punto candente en el campo de la biotecnología internacional y actualmente es el campo más llamativo a nivel mundial. campo de la biotecnología.
Debido a su alta especificidad, los anticuerpos monoclonales pueden usarse como fármacos terapéuticos y como vehículos para la administración de fármacos. La tasa de transformación clínica y la tasa de éxito de aprobación de los anticuerpos monoclonales son muy altas. Por ejemplo, la tasa de éxito de la aprobación de anticuerpos monoclonales dirigidos al cáncer es cercana al 30%. Debido a la complejidad de las condiciones de producción, los medicamentos con anticuerpos monoclonales no son fácilmente copiados ni amenazados por los precios de los medicamentos genéricos, incluso después de que expire la protección de la patente. Más importante aún, los medicamentos con anticuerpos que se han lanzado tienen una alta tasa de retorno en el mercado. Con el rápido desarrollo del mercado de anticuerpos monoclonales terapéuticos, 6 de los 20 medicamentos de anticuerpos monoclonales lanzados en los mercados europeo y estadounidense son medicamentos "de gran éxito" con ventas que superan los 654,38 mil millones de dólares.
Genentech ha logrado un gran éxito en esta área. En 1995, Genentech adquirió un nuevo fármaco llamado Rituxan desarrollado por IDEC, que fue el primer fármaco de anticuerpo monoclonal que se dirigió con éxito a las proteínas de las células cancerosas para el tratamiento del linfoma en etapa temprana y fue aprobado por la FDA en 1997. Rituxan es ahora uno de los medicamentos más vendidos en los Estados Unidos.
Posteriormente, Genentech desarrolló sucesivamente varios anticuerpos monoclonales terapéuticos y obtuvo la aprobación de la FDA para su comercialización. Desde el lanzamiento de estos productos, las ventas han crecido rápidamente y la empresa se ha convertido en la segunda empresa biofarmacéutica más grande del mundo.
Las indicaciones de los anticuerpos monoclonales actualmente en el mercado se concentran principalmente en tumores y enfermedades inmunes. El tratamiento del cáncer siempre ha sido el área más activa en el desarrollo de fármacos con anticuerpos. Actualmente, los anticuerpos monoclonales utilizados para el tratamiento de tumores representan la mayor proporción de fármacos de anticuerpos en el mercado, y el 40% de los fármacos de anticuerpos candidatos en ensayos clínicos de fase II o fase III se utilizan para tratamientos antitumorales. Los anticuerpos monoclonales son muy específicos del antígeno correspondiente, que es la base molecular de sus efectos antitumorales específicos. Por lo tanto, identificar y utilizar objetivos moleculares relacionados con las células tumorales es la clave para desarrollar fármacos con anticuerpos monoclonales.
Los primeros fármacos de anticuerpos monoclonales que aparecieron en el mercado fueron los anticuerpos de ratón.
Debido a la reacción de los anticuerpos humanos anti-ratón (HAMA) en el cuerpo humano, éste enfrenta ciertos riesgos en la práctica clínica, por lo que la humanización es la tendencia de desarrollo de los fármacos con anticuerpos monoclonales.
2. Vacunas terapéuticas
Las vacunas terapéuticas son otro tipo de fármacos de terapia dirigida. Son un nuevo tipo de vacuna que puede romper la tolerancia inmunitaria en los pacientes y reconstruir o mejorar las respuestas inmunitarias. Las vacunas terapéuticas pueden inducir respuestas inmunitarias específicas en individuos enfermos, eliminar patógenos o células anormales y tratar enfermedades. Se utiliza principalmente para tumores, enfermedades autoinmunes, infecciones crónicas, rechazo de trasplantes, hipersensibilidad y otras enfermedades. Actualmente no existen tratamientos efectivos.
Al igual que los anticuerpos monoclonales terapéuticos, el tratamiento de tumores es también el área de aplicación de vacunas terapéuticas más importante en el mundo. A diferencia de los anticuerpos monoclonales, las vacunas terapéuticas se utilizan principalmente para tratar tumores causados por patógenos. Desde una perspectiva de industrialización, el desarrollo y la comercialización de vacunas terapéuticas están flaqueando. Hasta la fecha, existen numerosos ejemplos de desarrollo de vacunas terapéuticas que han fracasado en los estudios clínicos o en la promoción comercial. Aunque las vacunas terapéuticas han demostrado buena eficacia en algunos estudios clínicos de muestras pequeñas basadas en temas de investigación especiales, sólo dos casos de vacunas terapéuticas han sido aprobadas en Estados Unidos, el mercado farmacéutico más importante del mundo. Las razones principales son:
Primero, muchos tumores sólidos carecen de antígenos específicos. Aunque se han descubierto más de 500 antígenos tumorales en tumores sólidos, sólo unos pocos antígenos son específicos y tienen una inmunogenicidad débil. Incluso en el campo de la investigación de vacunas para la prevención del cáncer, la FDA aprobó en septiembre de 2006 la vacuna contra el cáncer desarrollada por Merck en los Estados Unidos específicamente para el cáncer de cuello uterino y las lesiones precancerosas de los órganos reproductivos. La razón para lograr buenos resultados clínicos es inseparable de la causa clara del cáncer de cuello uterino, y el cáncer de cuello uterino es sólo uno de los pocos tumores con una causa clara en la historia de la humanidad.
En segundo lugar, la vacuna carece de una presentación antigénica eficaz. Hay dos problemas con las vacunas existentes: primero, la mayoría de las vacunas no pueden contactar completamente con APC, por lo que es difícil presentar el antígeno; segundo, incluso si APC captura una pequeña cantidad de vacuna, es difícil presentar eficazmente el antígeno debido a; la pequeña cantidad de expresión antigénica.
En tercer lugar, cómo romper la tolerancia inmune del cuerpo. Aunque las vacunas modificadas con * * * estimulantes pueden alterar la tolerancia inmunitaria del cuerpo a los tumores, todavía faltan datos experimentales eficaces.
No obstante, las propiedades terapéuticas específicas de las vacunas terapéuticas han atraído a muchas empresas a probarlas. Actualmente, más de 65 empresas en todo el mundo están desarrollando 167 productos de vacunas terapéuticas, especialmente en el campo del tratamiento de tumores. La aparición de vacunas para prevenir y tratar el cáncer ha sido considerada uno de los avances más esperados en la industria farmacéutica de este siglo. Un informe de investigación muestra que el mercado de vacunas contra el cáncer alcanzará los 486.543,8 mil millones de dólares en 2007 y superará los 8 mil millones de dólares en 2012.