El papel y la importancia del cultivo monocristalino en la química moderna
Como arma de doble filo, las empresas de investigación originales pueden utilizar las patentes de cristales para extender el período de protección de los medicamentos y crear obstáculos para las patentes de medicamentos genéricos. Las empresas de investigación no originales también pueden solicitar protección de patentes; desarrollando diferentes formas cristalinas, rompiendo barreras de patentes [2].
Existen muchas formas de caracterizar la forma cristalina de un fármaco. De acuerdo con los principios rectores para la investigación de formas de cristales de fármacos y el control de calidad de las formas de cristales de la Farmacopea China (Edición 2020, 9015), el único método de identificación absoluta es la difracción de rayos X de cristal único (SCXRD). La estructura cristalina determinada por difracción de rayos X de monocristal puede ayudar a las empresas a aprovechar nuevas aplicaciones de medicamentos, control de calidad, protección de patentes, análisis de propiedades, etc.
No existe una crisis potencial del "sistema de nombres reales"
El contenido y el diseño de las patentes de cristales de medicamentos afectan directamente el ciclo de vida de los medicamentos y las ganancias corporativas. Las disputas sobre patentes en forma de cristal entre dos medicamentos de gran éxito, el mesilato de apatinib y la atorvastatina cálcica, tienen un significado de referencia y advertencia para la redacción, solicitud y diseño de patentes de las instituciones de I+D farmacéuticas.
Apatinib (Aitan) es un fármaco 1.1 nuevo desarrollado por Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Como primer fármaco antitumoral innovador de Hengrui, se espera que se convierta en un producto de gran éxito valorado en más de 2 mil millones de yuanes en el futuro. En 2016, una empresa de Shanghai demandó a Hengrui Pharmaceutical por infracción alegando que la forma cristalina del ingrediente activo de Eitan estaba dentro del alcance de protección de su patente ZL 201510398190.1. Posteriormente, Hengrui Pharmaceutical solicitó que la patente fuera declarada inválida y finalmente ganó la demanda. . El punto clave en la disputa entre las dos partes es si el "monohidrato de metanosulfonato" reivindicado en la patente puede gozar de la prioridad de la solicitud anterior 201410323412.9. Después de la revisión, la Junta de Reexamen de Patentes sostuvo que el contenido de humedad del "monohidrato de ácido metanosulfónico" es de aproximadamente 3,52%, lo que es significativamente diferente del contenido de humedad relevante registrado en el documento de prioridad. No tiene una relación correspondiente única y no pertenece. al documento anterior. Contenido técnico disponible en . Además, los cristales de hidrato con el mismo pico de difracción de rayos X en polvo no necesariamente tienen el mismo contenido de agua y pertenecen al mismo hidrato, por lo que se considera que no pertenecen al mismo objeto y no pueden disfrutar de la prioridad de la solicitud anterior. [3]. En este caso, la estructura cristalina determinada mediante difracción de rayos X de monocristal juega un papel decisivo para determinar si se trata del mismo hidrato.
Otro ejemplo es la atorvastatina cálcica (Lipitor), un fármaco hipolipemiante de gran éxito de Pfizer (el primer fármaco del mundo con ventas superiores a los 10 mil millones de dólares). La patente de cristal de calcio de atorvastatina forma I de su filial está involucrada en una disputa con Jialin Pharmaceuticals. Esta patente reivindica un hidrato de atorvastatina cristalino de Forma I que contiene 65.438 + 0-8 moles de agua, preferiblemente 3 moles de agua. Sin embargo, no se proporcionan los métodos de preparación y los parámetros de caracterización relacionados de estos ocho cristales y es imposible demostrar que estas ocho formas cristalinas son equivalentes. Por lo tanto, la patente no cumple con los requisitos de "divulgación completa" y no es válida [3. ]. En este caso, la estructura cristalina determinada mediante difracción de rayos X monocristalina también puede desempeñar un papel decisivo en la cantidad de agua de cristalización.
Se puede ver en estos dos ejemplos que las patentes de cristales de medicamentos deben redactarse y diseñarse cuidadosamente para evitar riesgos, y la estructura cristalina obtenida mediante difracción de rayos X de monocristal puede proporcionar muchas ventajas decisivas. información, haciendo que el cristal Las patentes estén mejor protegidas.