Ensayos clínicos de Xeloda
Explorando la terapia continua con capecitabina (1331 mg/m[sup]2[/sup]/día, 2 administraciones orales, n=39), terapia intermitente con capecitabina (2510 mg/m[sup]2[ /sup], administración oral una vez al día, n=34), y capecitabina combinada con leucovorina (LV) oral (capecitabina 1657 mg/m[/sup]2[/sup], tomada por vía oral dos veces al día, n=35; leucovorina 60 mg/día), y se utiliza para determinar la eficacia y seguridad de capecitabina. Dosis recomendada de tabina. Capecitabina más leucovorina no tiene ninguna ventaja obvia para mejorar la tasa de remisión, pero aumentan las reacciones adversas. Con base en la seguridad y eficacia generales, se seleccionó para futuras investigaciones clínicas el régimen de capecitabina 1250 mg/m2, por vía oral dos veces al día, con 2 semanas de tratamiento seguidas de 1 semana de interrupción. La quimioterapia adyuvante para el cáncer de colon se llevó a cabo en un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado de fase III en pacientes con cáncer de colon en estadio C de Dukes. El estudio proporcionó datos relevantes sobre el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon con capecitabina. Este estudio tuvo como objetivo comparar la tasa de supervivencia libre de enfermedad (SSE) de capecitabina con la infusión intravenosa de 5-fluorouracilo/leucovorina (5-FU/LV). En el estudio, 1987 pacientes fueron aleatorizados para recibir capecitabina o 5-fluorouracilo y leucovorina. La dosis de Xeloda es de 1250 mg/m2, 2 veces al día. Después de 2 semanas de tratamiento, el medicamento se suspende durante 1 semana, es decir, 3 semanas es un ciclo de tratamiento, con un período de tratamiento de 3 semanas. total de 8 ciclos (24 semanas); las dosis de 5-fluorouracilo y leucovorina son 425 mg/m2 y 20 mg/m2 respectivamente, por vía intravenosa desde el día. 1 al día 5 Instilación, 4 semanas como ciclo de tratamiento, un total de 6 ciclos de tratamiento (24 semanas). Los pacientes debían cumplir con los siguientes criterios: edad de 18 a 75 años, cáncer de colon en estadio C de Dukes confirmado histológicamente, al menos un ganglio linfático positivo y resección radical previa del tumor primario (dentro de las 8 semanas previas a la aleatorización) y ausencia de cáncer macroscópico o evidencia microscópica de tumor residual. Además, los pacientes no deben haber recibido previamente quimioterapia o inmunoterapia citotóxica (excepto terapia con hormonas esteroides) y, en el momento de la aleatorización, la puntuación de rendimiento ECOG es 0 o 21 (KPS ≥ 70), recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5x109/ L, plaquetas ≥100×109/L, creatinina sérica ≤1,5 veces el LSN (límite superior de lo normal), bilirrubina total ≤1,5 veces el LSN (límite superior de lo normal), aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa (AST/ALT)≤2,5 veces el LSN (límite superior de lo normal), el antígeno carcinoembrionario está dentro del rango normal. Los datos demográficos iniciales de los pacientes de los grupos de capecitabina y 5-FU/LV se presentan en la Tabla 11. Las características iniciales estaban bien equilibradas entre los dos grupos. Todos los pacientes con función renal normal o levemente alterada deben recibir tratamiento con la dosis inicial completa de 1250 mg/m2 por vía oral dos veces al día. La dosis inicial se reduce en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min) (ver Posología y administración). Posteriormente, la dosis de todos los pacientes se ajustó según fuera necesario en función de la toxicidad. Los ajustes de dosis de capecitabina incluyen reducciones de dosis, retrasos en el tratamiento y suspensiones del tratamiento (ver Tabla 12). La mediana del tiempo de seguimiento fue de 53 meses. En términos de supervivencia libre de enfermedad (SSE), el índice de riesgo para capecitabina versus 5-FU/LV fue de 0,87 (intervalo de confianza del 95 %, 0,76-1,00). Dado que el límite superior del intervalo de confianza bilateral del índice de riesgo fue inferior a 1,20, se consideró que la eficacia de capecitabina no era inferior en comparación con 5-FU/LV. El margen de no inferioridad fue de 1,20, equivalente a retener el 75% del beneficio terapéutico del 5-FU/LV. Los datos de supervivencia estaban incompletos en el momento del análisis con una mediana de seguimiento de 53 meses.
No hubo diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia general entre los dos grupos (índice de riesgo 0,88, IC del 95 %: 0,74-1,05, p = 0,169). Cáncer colorrectal metastásico Los datos de dos estudios clínicos multicéntricos, aleatorizados y abiertos que incluyeron a 1207 pacientes respaldan el uso de capecitabina como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Los dos estudios clínicos fueron idénticos en diseño y se llevaron a cabo en 120 centros en diferentes países. El estudio 1 se realizó en Estados Unidos, Canadá, México y Brasil; el estudio 2 se realizó en Europa, Israel, Australia, Nueva Zelanda y Taiwán. Un total de 603 pacientes en los dos ensayos fueron asignados aleatoriamente al grupo de tratamiento con capecitabina (1250 mg/m2, dos veces al día, 2 semanas de tratamiento seguidas de 1 semana de interrupción, es decir, 3 semanas como ciclo de tratamiento 604); pacientes divididos aleatoriamente en el grupo de tratamiento de 5-FU y leucovorina (leucovorina 20 mg/m2 por vía intravenosa seguida de 5-fluorouracilo 425 mg/m2 en inyección intravenosa rápida, medicación del día 1 al día 5, un ciclo de tratamiento cada 28 días). Ambos ensayos evaluaron la supervivencia general, el tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad y las tasas de respuesta (respuestas completas y parciales). La mitigación se definió según los criterios de la OMS y se presentó a un Comité de Revisión Independiente (IRC). El patrocinador concilió las diferencias en las evaluaciones entre los investigadores y el IRC de acuerdo con las reglas establecidas sin revelar el enmascaramiento. El tiempo de supervivencia se evaluó mediante un análisis de no inferioridad. Las características demográficas iniciales de los pacientes del grupo de capecitabina y del grupo de 5-FU/LV se muestran en la Tabla 14. Los criterios de valoración de eficacia de los dos ensayos clínicos de fase III se muestran en las Tablas 15 y 16. En los estudios 1 y 2, capecitabina produjo mejores tasas de respuesta objetiva que 5-FU/LV. La similitud entre capecitabina y 5-FU en los dos ensayos se evaluó examinando las diferencias potenciales entre los dos grupos de tratamiento. Para garantizar que la capecitabina tuviera un efecto de supervivencia clínicamente significativo, se realizaron análisis estadísticos para determinar el porcentaje de efecto de supervivencia de 5-FU/LV retenido por capecitabina. Las estimaciones del efecto de supervivencia de 5-FU/LV provienen de un metanálisis que resumió 10 estudios aleatorizados publicados de 5-FU versus 5-FU/LV (5-FU/LV versus Estudio 1 y El grupo de control fue similar en 2 ). El método utilizado para comparar los dos regímenes de tratamiento fue examinar la diferencia entre 5-FU/LV y capecitabina en el peor de los casos (límite superior del intervalo de confianza de 95), y si el efecto de supervivencia de 5-FU/LV fue mayores de 50 excluyen. Los resultados demostraron que el efecto de supervivencia de 5-FU/LV fue de al menos 61 en el Estudio 2 y de al menos 10 en el Estudio 1. Los resultados del análisis combinado aclararon aún más que 5-FU/LV puede mantener al menos el 50 % del efecto. Cabe señalar que el valor para el mantenimiento del efecto se basa en el límite superior de la diferencia entre 5-FU/LV y capecitabina. Estos resultados no descartan la posibilidad de que la capecitabina sea realmente equivalente a 5-FU/LV (consulte las Tablas 15 y 16 y la Figura 1). La capecitabina se ha evaluado en ensayos clínicos para el cáncer de mama sola y en combinación con docetaxel. Quimioterapia combinada para el cáncer de mama: la dosis de capecitabina utilizada en combinación con docetaxel en el ensayo clínico de Fase III se estableció con base en los resultados del estudio de Fase I. En el ensayo de fase I, se utilizó una variedad de dosis de docetaxel durante ciclos de 3 semanas en combinación con capecitabina intermitente (14 días de tratamiento seguidos de 7 días de descanso). El régimen de dosis combinado se eligió en base a un ciclo de 3 semanas de docetaxel 75 mg/m2 combinado con capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día, 2 semanas de tratamiento seguido de 1 semana de interrupción). En un estudio de fase III se utilizó un ciclo de 3 semanas de docetaxel a una dosis de 100 mg/m2 como grupo de control. La eficacia de capecitabina más docetaxel se evaluó en un ensayo aleatorizado, multicéntrico y abierto realizado en 75 centros de Europa, América del Norte, América del Sur, Asia y Australia.
***Se inscribieron 511 pacientes con cáncer de mama metastásico. Las características básicas fueron que eran resistentes a las antraciclinas o recayeron durante o después de la quimioterapia con regímenes que contenían antraciclinas, o durante o después de la quimioterapia adyuvante con regímenes que contenían antraciclinas. después de finalizar la quimioterapia. 255 pacientes se dividieron aleatoriamente en el grupo de tratamiento combinado y recibieron capecitabina 1250 mg/m2 durante un ciclo de 3 semanas, dos veces al día. Después de 2 semanas de tratamiento, se suspendió el medicamento durante 1 semana y se administraron múltiples dosis de Cetaxel 75. Se infundieron mg/m2 por vía intravenosa durante 1 hora. En el grupo de monoterapia, 256 pacientes recibieron docetaxel 100 mg/m2 en infusión intravenosa de 1 hora durante un ciclo de 3 semanas. Las características demográficas de los pacientes se muestran en la Tabla 17. Como se muestra en la Tabla 18 y las Figuras 2 y 3, la capecitabina combinada con quimioterapia con docetaxel mejoró significativamente el tiempo de progresión de la enfermedad, la supervivencia general y la tasa de respuesta objetiva en comparación con la quimioterapia con docetaxel como agente único, y fue estadísticamente significativa. Quimioterapia como agente único para el cáncer de mama: La actividad antitumoral de la monoterapia con capecitabina se evaluó en un ensayo abierto de un solo grupo realizado en 24 centros de Estados Unidos y Canadá. ***162 pacientes con cáncer de mama en estadio IV participaron en el ensayo. El criterio de valoración principal fue la tasa de respuesta tumoral, definida como una reducción ≥50 % en la suma de los diámetros verticales bidimensionales medibles del tumor durante al menos 1 mes. La pauta posológica es capecitabina 1255 mg/m2, dos veces al día, con 2 semanas de tratamiento seguidas de 1 semana de suspensión, con 3 semanas como ciclo de tratamiento. Las características demográficas y clínicas iniciales de todos los pacientes (n = 162) y aquellos con tumores mensurables (n = 135) se muestran en la Tabla 19. La resistencia se definió como la progresión de la enfermedad durante el tratamiento (con o sin remisión inicial) o la recaída dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante con antraciclina. Las tasas de respuesta de los pacientes cuyos tumores eran resistentes tanto al paclitaxel como a una antraciclina se muestran en la Tabla 20. Para el subgrupo de 43 pacientes con doble resistencia, la mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad fue de 102 días y la mediana de supervivencia fue de 255 días. La tasa de respuesta de los 135 pacientes con lesiones mensurables fue de 18,5 (1 respuesta completa, 24 respuestas parciales). Estos 135 pacientes fueron menos resistentes a la quimioterapia (consulte la Tabla 20). El tiempo medio de progresión de la enfermedad fue de 90 días. días. Cáncer gástrico: ensayo clínico de fase III internacional, multicéntrico, aleatorizado y controlado para pacientes con cáncer gástrico avanzado o metastásico, que explora la eficacia y seguridad de capecitabina combinada con cisplatino en el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado. Participan 42 centros de investigación en el mundo, de China (incluido Hong Kong), Brasil, Corea del Sur, México, Rusia, Argentina, Perú, Malasia, Colombia, Guatemala, Panamá y Uruguay. Los pacientes inscritos fueron estratificados aleatoriamente por región y divididos en las siguientes cuatro regiones: China, Corea del Sur, Rusia y América Central/Sur (C/S). El número de pacientes asignados al grupo de estudio y al grupo de control en cada región estuvo relativamente equilibrado (consulte la tabla a continuación). Este ensayo inscribió a 316 pacientes, y 160 pacientes fueron aleatorizados para recibir capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día, tratamiento continuo durante 2 semanas, seguido de 1 semana de interrupción) y cisplatino (80). mg/m[sup]2[/sup] infundido durante 2 horas, una vez cada 3 semanas) de tratamiento. 156 pacientes fueron aleatorizados para recibir 5-FU (800 mg/m2 al día, infusión continua los días 1 a 5, una vez cada 3 semanas) y cisplatino (80 mg/m2). sup]Tratamiento después de 2 horas de infusión el primer día, una vez cada 3 semanas). Las características iniciales de los pacientes en el grupo de estudio y el grupo de control estaban bien equilibradas (Tabla 21). Los resultados del análisis de eficacia de este ensayo muestran que la eficacia de capecitabina combinada con cisplatino en el tratamiento del cáncer gástrico avanzado y metastásico es nada menos que 5-FU/cisplatino y tiene una significación estadística significativa. Los índices de riesgo de tiempo de supervivencia libre de progresión, tiempo de supervivencia y tiempo hasta la progresión de la enfermedad también muestran que capecitabina/cisplatino puede reducir el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte entre un 10% y un 20% en comparación con 5-FU/cisplatino. Los resultados específicos se muestran en la Tabla 22, Figura 4 y Figura 5.
En este ensayo, se inscribieron 127 pacientes en China, 63 en el grupo de capecitabina/cisplatino y 64 en el grupo de 5-FU/cisplatino. Los resultados del análisis de eficacia también confirmaron que la supervivencia libre de progresión (SLP) del grupo de capecitabina/cisplatino no fue menor que la del grupo de 5-FU/cisplatino, con una significación estadística significativa. En comparación con el grupo de 5-FU/cisplatino, el grupo de capecitabina/cisplatino tuvo una mejor supervivencia general (SG) y tiempo hasta la progresión (TTP) que el grupo de FP (Tabla 23, Figura 6 y Figura 7).