2021-10-06 Capítulo 10: Procesamiento y presentación de antígenos
Este capítulo analiza el proceso mediante el cual el antígeno se procesa para formar un complejo antígeno péptido-molécula MHC y el antígeno se presenta al receptor de células T αβ. Como se muestra en la figura anterior, las vías de transporte intracelular de antígenos exógenos y endógenos son diferentes. Este capítulo se centrará en describir las diferentes características de estas vías mediadas por moléculas de MHC de clase I o de clase II.
Como comentamos anteriormente, el cuerpo humano ha formado una barrera muy eficaz para evitar que antígenos extraños (como bacterias o virus) entren y causen enfermedades. Si un cuerpo extraño o un antígeno (como una toxina) ingresa al cuerpo, las barreras defensivas del sistema inmunológico innato (como los fagocitos) pueden destruir las células B o T antes de que puedan encontrar el antígeno y desencadenar una respuesta inmune adaptativa. Pocos antígenos extraños sobreviven intactos dentro del sistema de defensa de inmunidad innata del huésped. Si es así, sólo se necesita una cantidad muy pequeña de receptores de antígenos de células B o T para iniciar una respuesta inmune adaptativa protectora.
Los receptores de antígenos de células B pueden interactuar directamente con microorganismos invasores, pero los TCR αβ sólo pueden reconocer péptidos antigénicos "procesados". Además, el reconocimiento de antígenos extraños por los TCR αβ sólo se puede lograr cuando los antígenos extraños están unidos a la superficie de otras células. (Células presentadoras de antígenos, APC o células diana; Fig. 10.1)
Las APC incluyen macrófagos, células B y diversas células dendríticas (Capítulos 2, 12 y 20). Las células dendríticas son las células presentadoras de antígenos profesionales más destacadas entre las APC (RECUADRO 10.1; véanse los Capítulos 12 y 20). Estas APC son muy eficientes en la fagocitosis, el procesamiento y la presentación de antígenos extracelulares, a menudo junto con moléculas estimulantes de las células para completar el proceso de activación inmune. Los péptidos antigénicos se unen a moléculas del MHC de clase II en las APC y se presentan a las células T (Capítulo 8).
Las células diana son cualquier célula nucleada infectada con patógenos intracelulares. Las células malignas también pueden convertirse en células diana. Los antígenos de patógenos o tumores intracelulares (antígenos endógenos) se procesan en péptidos, que luego se unen a moléculas de MHC de clase I y se presentan a las células T.
El reconocimiento de antígenos por parte de los linfocitos T está restringido por el MHC. Los principales subconjuntos de linfocitos T, las células T colaboradoras (CD4+) y los linfocitos T citotóxicos (CD8+), tienen diferentes restricciones del MHC. La interacción de las células T CD4+ con las APC está restringida al MHC de clase II, y la interacción de las células T CD8+ con las células diana está restringida al MHC de clase I (capítulos 7, 8 y 15). El proceso de convertir antígenos en polipéptidos de longitud adecuada y unirse a moléculas de MHC propias se denomina procesamiento de antígenos.
Los péptidos antigénicos producidos en el citoplasma de las células, como los virus y bacterias que se replican en el citoplasma, se unen a moléculas MHC de clase I y se presentan a las células T CD8+ (Capítulo 7). Los péptidos antigénicos producidos en los endosomas son producidos por la captación endocítica de antígenos extracelulares (como toxinas) o por microorganismos capturados en los endosomas (como los macrófagos que envuelven a ciertas bacterias) y pueden interactuar con moléculas MHC de clase II, unirse y luego presentarse en las células T CD4+. . Esto significa que las células T CD8+ pueden controlar el entorno intracelular, mientras que las células T CD4+ pueden controlar el entorno extracelular.
La vía de procesamiento intracelular por la que pasa el antígeno es el factor principal que determina si el antígeno se presenta a través de moléculas MHC de clase I o clase II, en lugar de cualquier propiedad especial del antígeno en sí.
Los antígenos extracelulares o exógenos pueden ser proteínas extracelulares, como las vacunas proteicas, o pueden ser proteínas producidas por la digestión de patógenos después de su incorporación a los endosomas. Estos antígenos se procesan y finalmente se combinan con moléculas del MHC de clase II y se presentan a los linfocitos T CD4+ (figura 10.2A). Primero, deben ser internalizados por la APC. Los antígenos solubles se endocitan intactos. Los patógenos se internalizan mediante procesos fagocíticos especializados (capítulo 21), a través de los cuales ingresan a la vía endosómica. Algunos organismos han evolucionado para sobrevivir en endosomas, como Mycobacterium tuberculosis. Estos organismos son intracelulares pero siguen siendo extracelulares en el sentido de que no existen en el citoplasma.
Posteriormente, los endosomas que contienen el antígeno serán acidificados y fusionados con lisosomas (ver Fig 10.2), para luego ser degradados por proteasas celulares en polipéptidos de diferentes tamaños y finalmente en aminoácidos. Durante este proceso, se producen péptidos (de 9 a 3 residuos de aminoácidos) que pueden unirse a moléculas del MHC de clase II.
APC también sintetiza nuevas moléculas MHC de clase II en el retículo endoplásmico. Estas moléculas pasan a través del Golgi y eventualmente pasan a formar parte de vesículas, que se desprenden del Golgi y pueden fusionarse con vesículas endosómicas que contienen péptidos antigénicos de origen extracelular o vesicular. En el camino desde el retículo endoplasmático hasta el aparato de Golgi, los sitios de unión vacíos de las moléculas del MHC de clase II están "protegidos" por moléculas de cadena invariantes, impidiéndoles unirse a otros polipéptidos (como los autopéptidos). Esta protección se elimina mediante proteólisis en el ambiente ácido del endosoma, donde cualquier péptido adecuado puede unirse al sitio de unión de clase II. Los endosomas que contienen moléculas MHC de clase II ocupadas (unidas a antígenos) se transportan luego a la vía del exosoma y se fusionan con la membrana celular. De esta manera, se pueden presentar antígenos extraños al TCR correspondiente e inducir la proliferación de las células T correspondientes (consulte la Figura 10.2A).
Los antígenos intracelulares o endógenos, como las proteínas virales, son procesados por "células diana" y finalmente presentados en moléculas MHC de clase I a las células T CD8+ (linfocitos T citotóxicos, ver Fig. 10.2B). En este caso, el polipéptido antigénico exógeno se produce en el citoplasma. Por ejemplo, las proteínas virales sintetizadas y ensambladas en el citoplasma de células infectadas por virus pueden descomponerse mediante vías de degradación de proteínas en la célula. En la figura 10.2B, las proteínas virales se sintetizan en el citoplasma. Los mecanismos de degradación celular, como la vía proteasomal, pueden escindir moléculas de proteínas virales hasta que se formen péptidos de 8 a 11 residuos de esta longitud que sean capaces de unirse a moléculas de MHC de clase I; Muchos péptidos se degradan aún más, lo que los hace no inmunogénicos. Sin embargo, algunos péptidos de longitud adecuada que ingresan al retículo endoplásmico pueden unirse a moléculas del MHC de clase I.
Las células contienen una variedad de proteosomas, que degradan y utilizan continuamente las proteínas celulares. Los genes que codifican los componentes del proteosoma responsables de degradar las proteínas patógenas se encuentran en el gen de la proteasa multifuncional grande (LMP) del MHC (v. fig. 8.1). Durante la infección, se libera la citoquina interferón gamma, que aumenta la transcripción de LMP y, por lo tanto, aumenta la degradación de las proteínas patógenas durante la infección.
Los polipéptidos son transportados al retículo endoplásmico mediante moléculas de doble cadena del transportador asociado a la presentación de antígenos (TAP), que permiten que el polipéptido atraviese la estructura de doble membrana del retículo endoplásmico y se una al proteína sintetizada en el retículo endoplásmico en el surco de unión de péptidos de las moléculas nacientes del MHC de clase I. La unión de estos pequeños péptidos antigénicos es fundamental para las etapas finales del ensamblaje de las moléculas del MHC de clase I. En ausencia de péptidos, las moléculas de clase I no se pliegan correctamente y no pueden transportarse a la superficie celular. Las moléculas del MHC de clase I se biosintetizan en el aparato de Golgi y se mueven hacia la membrana celular a través de la vía extracelular. Después de la fusión del aparato de Golgi y la membrana celular, el complejo antígeno péptido-molécula MHC de clase I puede interactuar con los linfocitos T (CD8+ o linfocitos T citotóxicos) que portan receptores que se unen a este complejo MHC-antígeno.
Vale la pena señalar que, como se muestra en la figura 10.2, la posibilidad de que un antígeno se una a una molécula del MHC de clase I o clase II está completamente determinada por su vía de transporte a través de la célula, no por algunas propiedades especiales. del antígeno. Este tipo de procesamiento de antígenos también explica por qué los polisacáridos, lípidos y ácidos nucleicos no son reconocidos por las células T αβ porque no se procesan para que puedan unirse a los surcos de unión de las moléculas del MHC;
Los antígenos derivados del citoplasma celular y los endosomas se combinan con moléculas MHC de clase I o clase II respectivamente, lo que lleva a la activación de diferentes subconjuntos de células T (Fig. 10.3 y TABLA 10.1). Los antígenos extracelulares presentados a través de moléculas MHC de clase II activan las células T CD4+. Las células T CD4+ son auxiliares; por ejemplo, las células T CD4+ pueden brindar ayuda activando macrófagos o estimulando las células B para que produzcan anticuerpos (ver figura 10.3A). En algunos casos, las células T CD4+ ayudan a las células que transportan el antígeno. En algunos casos, los complejos de molécula MHC de clase I/antígeno intracelular pueden activar las células T CD8+ para formar linfocitos T citotóxicos que pueden inhibir la infección. Si no tiene éxito, las células T CD8+ matarán a las células diana induciendo apoptosis o lisis celular.
Si los patógenos pueden evitar que los péptidos antigénicos sean reconocidos por las moléculas del MHC, pueden evitar la detección por parte del sistema inmunológico adaptativo. Por lo tanto, muchos patógenos pueden interferir con el proceso de procesamiento de antígenos. Por ejemplo, Mycobacterium tuberculosis ha adquirido la capacidad de inhibir la fusión fagosoma-lisosoma. Esto inhibe su acceso a las proteasas lisosomales, reduciendo la posibilidad de que los péptidos micobacterianos se unan a las moléculas del MHC para su presentación en la superficie celular. Entre los virus, se ha descubierto que varios interfieren con el procesamiento de antígenos al interferir con la unión a moléculas del MHC de clase I. Por ejemplo, el virus del herpes simple (VHS) puede unirse a TAP, inhibiendo así la entrada de péptidos en el retículo endoplásmico, lo que da como resultado menos péptidos del VHS que pueden unirse a moléculas del MHC de clase I. Ciertas cepas de adenovirus expresan una proteína que inhibe la transcripción de moléculas de MHC de clase I, reduciendo así el número de moléculas de MHC de clase I que presentan péptidos adenovirales a los linfocitos CD8+.
Las formas en que se ha descubierto que algunos patógenos evaden la detección por los sistemas de defensa del huésped reflejan interacciones dinámicas entre los huéspedes y los microorganismos cuando ambos intentan sobrevivir o prosperar. Asimismo, la investigación médica está aprovechando el conocimiento del proceso de presentación de antígenos para desarrollar mejores tratamientos para enfermedades mediadas por patógenos (RECUADRO 10.2).
Las células dendríticas (DC) constituyen un sistema celular crucial para las respuestas inmunitarias, especialmente la inmunidad mediada por células T. Las CD pueden presentar antígenos a las células T de manera más eficiente que otros tipos de células. Las DC clásicas (cDC) y las DC plasmocitoides (pDC) son dos subtipos de DC. Para convertirse en buenos presentadores de antígenos, las CD se someten a los siguientes ajustes adaptativos:
1. Las CD tienen extensas “dendritas” que se forman y se contraen constantemente (ver Fig.2.5). Esto aumenta la superficie para la captación de antígenos extracelulares y el contacto con las células T.
2. Las CD son móviles y migran desde la médula ósea a los tejidos circundantes, donde adquieren antígenos extracelulares. Los países en desarrollo utilizan receptores tipo Toll para detectar infecciones.
Cuando se detecta una infección, las CD migran desde los órganos periféricos a los órganos linfoides, específicamente a las regiones de células T de los órganos, como los ganglios linfáticos.
3. Las DC expresan niveles muy altos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase II, lo que les ayuda a presentar antígenos a las células T CD4+.
4. Las CD pueden secretar citocinas, como las CDC que secretan interleucina 12 (IL-12) para activar el subconjunto T-helper 1 (TH1) de células T. pDC secreta interferón-α, que tiene efectos antivirales.
La importancia de las CD como células presentadoras de antígenos ha impulsado el desarrollo de estudios clínicos relevantes para explorar su aplicación en vacunas de antígenos tumorales. Por ejemplo, las CD cargadas con antígenos tumorales se utilizan en ensayos clínicos para tratar a pacientes con melanoma.
El péptido transportador TAP que se encuentra en la membrana del retículo endoplasmático está codificado por dos genes, TAP-1 y TAP-2, que se localizan en la región del MHC de clase II. El transportador es un heterodímero de dos proteínas, TAP-1 y TAP-2. Algunas mutaciones raras pueden alterar la función de TAP, impidiendo que el péptido ingrese de manera eficiente a la luz del RE. En ausencia de antígenos polipeptídicos, las moléculas del MHC de clase I son inestables y sólo una pequeña parte puede transportarse a la superficie celular a través de la vía extracelular, lo que da como resultado una expresión reducida de las moléculas del MHC de clase I e interferencia con la forma de linfocitos T citotóxicos.
Se pueden observar infecciones crónicas del tracto respiratorio superior en humanos portadores de mutaciones TAP-1 o TAP-2. La inmunidad humoral de estos pacientes está intacta y algunos aspectos de la inmunidad celular también son normales. Por ejemplo, las células T CD4+ del paciente pueden responder a los antígenos. Sin embargo, la falta de expresión de las moléculas MHC de clase I conduce a una reducción en el número de linfocitos T citotóxicos, lo que dificulta la generación de una respuesta inmune adecuada a ciertos virus respiratorios.
Una limitación de la mayoría de las vacunas es que, a menos que se incluya un organismo vivo en la vacuna, el antígeno se inyecta en el espacio extracelular, lo que significa que no se produce la presentación del antígeno por las moléculas del MHC de clase I, CD8+. Las células tampoco se activarán. Las vacunas de ADN son una alternativa a la tecnología de vacunas estándar y consisten en secuencias de ADN complementario (ADNc) que codifican antígenos proteicos (como proteínas virales o antígenos tumorales) que activan una respuesta inmunitaria protectora. Se utiliza una "pistola genética" para inyectar ADN en células del tejido subcutáneo. El ADNc se transcribe y traduce, y las moléculas de proteína finalmente se descomponen en péptidos antigénicos. Algunos péptidos ingresan al retículo endoplasmático y se unen a moléculas del MHC de clase I. Después de ser transportadas a la superficie celular, las células T pueden detectarlas en la superficie de las APC. Actualmente se están evaluando terapias de vacunas de ADN para encontrar nuevos tratamientos para el VIH. Los primeros hallazgos sugieren que este enfoque puede generar respuestas inmunes fuertes y duraderas a ciertos antígenos. Además, dado que la proteína que codifica el ADNc se sintetiza en el citoplasma, esto puede proporcionar una manera de introducir el antígeno en la célula para su procesamiento, desencadenando así la presentación de moléculas MHC de clase I y estimulando las respuestas de CTL. Los enfoques de vacunas estándar, como la inyección intramuscular de vacunas proteicas, darán como resultado que la proteína se introduzca en la vía endocítica/clase II, presentándola finalmente a las células T CD4+ y potencialmente estimulando una respuesta de anticuerpos.
Además, los ADNc que pueden producir otros potenciadores del sistema inmunológico, como las citocinas, son relativamente fáciles de construir. Puede ser una buena idea combinar los ADNc que producen estas citocinas con los ADNc que producen proteínas antigénicas. ser ampliamente promovido y aplicado en el futuro. Las vacunas de ADN están entrando en ensayos clínicos en pacientes con cáncer de mama, colon y próstata, y sin duda seguirán otras vacunas de ADN relacionadas con tumores.