El papel de la PCR en las enfermedades cardiovasculares y autoinmunes
La investigación ha descubierto que la aterosclerosis (EA) no es solo el depósito de lípidos en la pared de los vasos sanguíneos, sino un proceso de respuesta inflamatoria crónica. Estudios prospectivos han determinado que la PCR es un factor importante en la existencia y el futuro. de ECV. La aplicación de inmunoturbidimetría de aglutinación mejorada con látex para medir la PCR puede detectar niveles más bajos de PCR, es decir, PCR de alta sensibilidad (hs-CRP). Los niveles de PCR se correlacionan positivamente con la circunferencia de la cintura y el índice de masa corporal (IMC). Además, los niveles de PCR en los fumadores son significativamente más altos que los de los no fumadores. La PCR se ha convertido en un importante indicador predictivo de ECV. La PCR predice la aparición de ECV independientemente de otros predictores tradicionales. Estos indicadores tradicionales incluyen hipertensión, diabetes, hiperlipidemia, tabaquismo, obesidad, etc. Además, la PCR-as y el colesterol total son la combinación de HDL. La relación colesterol HDL/colesterol es un predictor más fuerte de ECV que cualquiera de los factores por separado.
El análisis multivariado mostró que la PCR es un predictor independiente de mortalidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda descompensada, lo que sugiere que la inflamación es un componente importante de la fisiopatología de esta enfermedad. hs-CRP no solo puede predecir la tendencia futura de ECV en mujeres mayores con síntomas subclínicos de ECV, sino que también puede predecir el alto riesgo de ECV en hombres de mediana edad en los próximos 6 a 7 años, incluso para individuos aparentemente sanos. de ECV. La concentración de hs-CRP predice la progresión de la EA independientemente de los factores de riesgo tradicionales. Las estrategias terapéuticas para reducir los niveles de PCR e inhibir la respuesta inflamatoria pueden prevenir la progresión de la EA y, por tanto, prevenir la aparición de ECV. Los niveles de PCR superiores a 15 mg/l son un fuerte predictor de progresión de la enfermedad dentro de los 90 días en pacientes con angina inestable. Morrow et al. encontraron que los pacientes con niveles de PCR inferiores a 10 mg/L y troponina negativa tenían una tasa de mortalidad cercana a 0 en 24 años de seguimiento, mientras que los pacientes con troponina negativa y niveles elevados de PCR tenían una tasa de mortalidad significativamente mayor. Cuando el nivel de PCR es superior a 15,5 mg/I, la tasa de mortalidad en pacientes con angina inestable e infarto de miocardio sin elevación del segmento ST aumenta 18 veces. Entre los grupos europeos de alto riesgo de ECV, los hombres tienen niveles de hs-CRP más altos que las mujeres, mientras que, en circunstancias normales, las mujeres tienen niveles de hs-CRP más altos que los hombres. La capacidad de la hs-CRP para predecir ECV depende del IMC en las mujeres y de la circunferencia de la cintura en los hombres; los niveles más altos de hs-CRP se observan principalmente en pacientes con un IMC y una circunferencia de la cintura elevados. Las diferencias en los niveles de PCR no explican el riesgo de ECV en los europeos.
Aunque muchos estudiosos apoyan la PCR como un predictor de la aparición de ECV, todavía hay mucha evidencia de que la PCR elevada está implicada en la formación de placas arteriales y conduce directamente a la ECV, o simplemente es un indicador muy sensible de inflamación. El uso de ratones transgénicos con deficiencia de apolipoproteína E para estudiar la PCR humana proporciona evidencia directa de que la PCR está involucrada en el daño arterial. En la ECV, la PCR acelera la progresión de la EA al promover la absorción de lipoproteínas de baja densidad por parte de los macrófagos, lo que promueve la digestión interna. pared de la arteria. La deposición de lípidos conduce a la trombosis. Además, la PCR se une a FcTR en las células endoteliales vasculares, promoviendo la expresión de moléculas de adhesión celular, proteína quimioatrayente de monocitos-1, endotelina-1, IL-8 e inhibidor del activador del plasminógeno. Las células que se infiltran en el sitio de inflamación de la AS son principalmente macrófagos y linfocitos T. La mayor expresión de la proteína quimioatrayente de monocitos 1 promueve la proliferación, activación, migración y adhesión de monocitos a las células endoteliales vasculares y activa la interacción de los macrófagos con las células endoteliales vasculares. y las células del músculo liso inducen la producción de enzimas que degradan la matriz, que rompen las placas de ateroma al descomponer la capa fibrosa. Los macrófagos activados también pueden secretar sustancias vasoactivas y moléculas de coagulación. Además, la PCR también tiene un efecto quimiotáctico positivo sobre monocitos como la proteína quimioatrayente de monocitos-1, y puede inducir la producción de citoquinas inflamatorias y promover la expresión del factor tisular. Los estudios han encontrado que la PCR puede unirse a antígenos nucleares, incluida la cromatina nuclear, los nucleosomas, etc. La PCR puede promover la fagocitosis de antígenos nucleares por parte de los macrófagos, afectando la presentación de los antígenos y enmascarando los autoantígenos para que no sean reconocidos por el sistema inmunológico. Además, la PCR también puede promover la eliminación de autoantígenos al unirse a FcTR, lo que puede prevenir respuestas autoinmunes e inhibir la aparición de ciertas enfermedades autoinmunes.
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune sistémica que se manifiesta como una afectación multiorgánica. Los pacientes con LES tienen una variedad de autoanticuerpos dirigidos a antígenos citoplasmáticos y de superficie celular. Siowall et al. informaron que incluso en pacientes con LES que se encuentran en la etapa activa de la enfermedad, sus niveles séricos de PCR son generalmente muy bajos, mientras que los niveles de otras proteínas de fase aguda son muy altos, como la IL-6, la principal factor inductor que promueve la producción de PCR. El importante papel de la PCR en las enfermedades autoinmunes es actuar como opsonina, promoviendo la eliminación de células apoptóticas, como los nucleosomas, previniendo así la respuesta inmune del cuerpo a los autoantígenos.
Muchos estudiosos creen que el LES es una respuesta autoinmune causada por antígenos nucleares endógenos liberados por células moribundas. Esta hipótesis se basa en las características de los autoanticuerpos que responden a la cromatina nuclear y se basa en la respuesta a las células apoptóticas. Reconocimiento de epítopos anormales de autoantígenos y eliminación de células apoptóticas. Además de eliminar la cromatina nuclear, la PCR también puede unirse a las células apoptóticas. La PCR promueve la fagocitosis de las células apoptóticas por parte de los macrófagos mediante la opsonización dependiente del complemento, por lo que tiene efectos antiinflamatorios.
Los ratones MRL/lpr son importantes modelos animales de LES humano. Estos ratones exhiben altos títulos de anticuerpos anti-ADN de doble cadena, glomerulonefritis mediada por complejos inmunes, linfadenopatía, etc. Marnell et al. descubrieron que inyectar PCR en ratones MRL/Ipr antes de que desarrollen proteinuria puede retrasar la progresión de la enfermedad, y que inyectar PCR después de que desarrollen proteinuria también puede hacer que la proteinuria desaparezca. Se puede observar que la PCR desempeña un papel antiinflamatorio en estos modelos animales. También vale la pena mencionar que no existe correlación entre los niveles de URP en sangre y la IL-6 en pacientes con LES, mientras que los niveles de PCR en suero en personas sanas tienen una correlación muy positiva con la IL-6 en suero.
La interleucina-10 (IL-10) es una citoquina con actividad antiinflamatoria que puede promover la síntesis de IL-10. El aumento de IL-10 ayuda a controlar la respuesta del sistema inmunológico a los autoantígenos, inhibiendo así el daño al huésped. En un modelo de ratón de glomerulonefritis citotóxica por deficiencia de IL-10, la PCR no previno ni redujo la proteína urinaria, lo que sugiere que la actividad antiinflamatoria de la PCR puede estar mediada por la IL-10. PCR La proteína receptora (proteína receptora de AMPc, PCR; también conocida como proteína activadora del gen catabolito, CAP) en las bacterias se une específicamente para cambiar la conformación de la PCR y activarla. Hay tres sitios importantes en la PCR involucrados en el proceso de activación de la transcripción genética: la región de unión carboxi-terminal (aCTD) con la subunidad a de ARN pol, la región de unión amino-terminal (aNTD) con la subunidad a y la región de unión con la subunidad s. La PCR se une al ADN en forma de dímero y actúa como un dímero. El dímero puede activarse mediante un único AMPc. El monómero de la PCR incluye un dominio de unión al ADN y un dominio de activación transcripcional.
El dímero PCR se une a una secuencia de aproximadamente 22 pb
5'-AAATGTGATCTAGATCACATTT-3'
3'-TTTACACTAGATCTAGTGTAAA-5'
El La unión de la PCR puede doblar el ADN a 90°, y la curvatura del sitio de unión puede detectarse mediante movilidad electroforética.
En diferentes operones, la PCR puede actuar de tres maneras diferentes.
En el operón Lac, la CRP se une aguas arriba del sitio de unión de RNA pol inmediatamente adyacente al promotor, interactúa con aCTD e interactúa con las subunidades b y s al mismo tiempo.
En el operón gal, la región de unión a CRP se superpone con la región de unión a RNA pol e interactúa con las subunidades aCTD, aNTD y s.
La PCR puede tener dos o más dímeros unidos a diferentes sitios del ADN en algunos operones. Por ejemplo, en el operón ara, la PCR unida a dos sitios diferentes juega un papel importante.
La PCR activada por AMPc puede unirse específicamente al sitio CRP aguas arriba del promotor del operón lac. Facilita la formación del complejo de iniciación de la transcripción y potencia la actividad de la ARN polimerasa. Para expresar el operón lac.
Cuando hay glucosa presente, la concentración de AMPc disminuye, la PCR no se puede activar y la expresión del operón 1ac disminuye.
Dado que P1ac es un promotor débil, se desreprime sólo por la presencia de lactosa, lo que resulta en un nivel de expresión abierta muy bajo del operón 1ac; con PCR para mejorar la actividad transcripcional, las bacterias pueden sintetizar suficientes enzimas para utilizar la lactosa.