Comprender el diseño y selección de rutas de proceso de síntesis de fármacos.
Rutas caras y mejores rutas.
Los principales objetos de la investigación de rutas de optimización incluyen nuevos medicamentos que están a punto de ser lanzados, medicamentos cuyas patentes de compuestos están a punto de expirar y medicamentos con grandes volúmenes de producción y amplias aplicaciones.
La ruta optimizada debe tener las características de calidad confiable, rentabilidad, seguridad del proceso y respeto al medio ambiente.
El contenido de la investigación sobre rutas de síntesis de fármacos abarca dos aspectos: el diseño de rutas sintéticas y la selección de rutas sintéticas.
1. Método de análisis retrosintético
(1) Conceptos básicos y principales métodos de análisis retrosintético.
El método de análisis retrosintético, también conocido como método de desconexión y método de trazabilidad, es el método más básico y comúnmente utilizado para diseñar rutas de síntesis orgánica.
La característica sobresaliente del método de análisis retrosintético es el pensamiento lógico inverso. El proceso de pensamiento de derivar materiales de partida simples a partir de moléculas objetivo complejas es exactamente opuesto al proceso real de síntesis química, por lo que se llama "inverso". Síntesis o síntesis "inversa".
El profesor E. J. Corey de la Universidad de Harvard, un maestro en química sintética orgánica contemporánea, propuso formalmente el método de análisis retrosintético en la década de 1960. Corey introdujo los conceptos de desconexión, sintetizadores y equivalencia sintética.
El proceso de análisis de síntesis inversa se puede resumir simplemente de la siguiente manera: basándose en el análisis estructural de la molécula objetivo, los tres pasos de corte, determinación del sintón y búsqueda de equivalentes sintéticos se repiten hasta que se obtiene un se encuentra material de partida adecuado.
(2) Vínculos clave y estrategias comunes del análisis integral inverso.
En el proceso de diseño de rutas de síntesis de fármacos mediante análisis retrosintético, la selección de los sitios de escisión es un vínculo clave para determinar la calidad de la ruta de síntesis.
La selección del sitio de escisión debe basarse en reacciones químicas, es decir, "la combinación se puede dividir". En el trabajo real de diseño de rutas de síntesis de fármacos, lo habitual es optar por heteroenlaces o carbonos. Los heteroenlaces de carbono en el esqueleto molecular son fáciles de construir. Los enlaces de carbono sirven como sitios de escisión.
Cuanto más completo sea el conocimiento de las reacciones químicas, más amplias serán las ideas para diseñar rutas sintéticas.
Al diseñar una ruta de proceso para la síntesis de fármacos, normalmente es deseable mantener la ruta lo más simple posible y utilizar el número mínimo de pasos de reacción para completar la construcción de la molécula del fármaco. Sin embargo, cabe señalar que la búsqueda de rutas simples no debe ir a expensas de la calidad del fármaco. Se deben considerar factores como la longitud de la ruta sintética y la dificultad del proceso, al tiempo que se garantizan indicadores clave como la pureza del fármaco.
Durante el proceso de diseño de la ruta, los diseñadores deben comprender completamente la selectividad de las reacciones (especialmente las reacciones clave) y tratar de utilizar reacciones altamente selectivas para reducir la generación de subproductos. Cuando sea necesario, se deben emplear estrategias de grupos protectores para mejorar la selectividad de la reacción y obtener productos de alta calidad.
El heterociclo es una importante unidad estructural de los compuestos orgánicos. Los compuestos heterocíclicos representan aproximadamente el 65% de los compuestos orgánicos conocidos.
Los heterociclos son fragmentos estructurales muy comunes en los fármacos y se utilizan habitualmente en el tratamiento de enfermedades importantes como tumores, infecciones, enfermedades cardiovasculares y diabetes.
En el proceso de diseño de rutas sintéticas para fármacos heterocíclicos mediante análisis retrosintético, una forma es introducir el heterociclo en la molécula como un fragmento estructural independiente y la otra es utilizar el heterociclo como punto objetivo de escisión; , seleccione enlaces de valencia específicos en el heterociclo como sitio de escisión y complete la síntesis de la molécula objetivo mediante la construcción del heterociclo.
(3) Métodos y estrategias de análisis retrosintético mediante simetría molecular.
Al diseñar las rutas sintéticas para estas moléculas objetivo, podemos utilizar inteligentemente su simetría molecular para seleccionar los sitios apropiados para la escisión, de modo que dos (o varios) sintones correspondan a la misma síntesis, o uno (. o varios) sintones correspondientes a equivalentes sintéticos con simetría molecular, simplificando así enormemente el proceso de análisis retrosintético y diseñando rutas sintéticas simples y eficientes. Este método de diseño de rutas sintéticas se denomina método de simetría molecular y es un caso especial de análisis retrosintético.
(D) Aplicación del método de análisis retrosintético en el diseño de rutas semisintéticas.
La mayoría de los fármacos sintetizados químicamente existentes se preparan de forma totalmente sintética, pero tampoco son infrecuentes los fármacos preparados semisintéticamente, especialmente los fármacos antiinfecciosos, antitumorales y hormonales.
Cuando se utilizan ideas de diseño semisintético para el análisis retrosintético, se deben considerar tanto el principio como el final, de modo que el proceso retrosintético apunte en última instancia a materias primas de productos naturales con amplias fuentes, precios bajos y calidad confiable. La mayoría de estos productos naturales son metabolitos microbianos y también pueden provenir de plantas o animales.
(5) Aplicación de métodos de análisis retrosintético en el diseño de rutas de síntesis de fármacos quirales.
En el proceso de diseño de una ruta de síntesis de fármacos quirales mediante análisis retrosintético, además de la construcción del esqueleto molecular y la transformación de grupos funcionales, ¡también se debe considerar la formación de centros quirales!
En la síntesis de fármacos quirales, un método consiste en sintetizar primero el racemato y luego obtener un único isómero mediante resolución. El otro método consiste en sintetizar directamente un único isómero.
Utilizando resolución racémica, el proceso de diseño de la ruta sintética es el mismo que el método convencional, pero el método de resolución utilizado debe ser eficiente y fiable.
La síntesis directa de isómeros individuales incluye principalmente dos métodos técnicos: tecnología de síntesis de fuente quiral y tecnología de síntesis asimétrica.
La tecnología de síntesis de pools quirales se refiere a la conversión de compuestos quirales naturales o sintéticos baratos y fácilmente disponibles en productos quirales mediante modificación química.
En comparación con las materias primas quirales, la configuración del centro quiral del producto no solo se puede mantener, sino también invertir o transferir.
Al diseñar la ruta de síntesis de fármacos quirales, se debe considerar cuidadosamente la reacción química y el proceso de separación y purificación después de la construcción del centro quiral para garantizar que la configuración del centro quiral no se destruya y, en última instancia, obtener un producto con mayor pureza. Productos altamente quirales.
2. Método de analogía
(1) Conceptos básicos y principales métodos de analogía.
En el proceso de diseño de rutas de proceso de síntesis de fármacos, además de utilizar métodos de análisis retrosintético basados en el pensamiento lógico, también se pueden utilizar métodos de analogía de simulación con el pensamiento analógico como núcleo.
El método de simulación y analogía en el diseño de rutas de procesos de síntesis de fármacos consta de dos etapas: "simulación" y "analogía".
En la etapa de "simulación", en primer lugar, la estructura de la molécula del fármaco (compuesto objetivo) debe analizarse con precisión y cuidado para encontrar sus características estructurales clave, en segundo lugar, se necesitan una variedad de métodos de búsqueda bibliográfica; se utilizará para obtener la estructura del compuesto objetivo. Una variedad de análogos con alta similitud característica y su información química. En tercer lugar, es necesario comparar, analizar y resumir varias rutas sintéticas de varios análogos, y gradualmente formar una comprensión amplia de los mismos; Ideas de diseño de rutas sintéticas analógicas reportadas en la literatura y comprensión profunda.
En la etapa de "simulación", en primer lugar, seleccione una ruta de proceso que se espera que sea adecuada para la síntesis del compuesto objetivo entre muchas rutas de síntesis simuladas, en segundo lugar, analice más a fondo las características estructurales del compuesto objetivo y sus; análogos para confirmar que el primero y el segundo son diferencias estructurales, finalmente, diseñar la ruta de síntesis de la molécula del fármaco con referencia a la ruta de síntesis del análogo seleccionado y considerando completamente la situación real de la molécula del fármaco en sí;
Para una serie de fármacos con el mismo objetivo y estructuras químicas muy similares, la probabilidad de éxito en el diseño de rutas de procesos sintéticos mediante analogía suele ser mayor. Analogía El método de analogía no sólo se puede utilizar para construir el esqueleto molecular de una serie de fármacos, sino que también se puede ampliar a la construcción del centro quiral de una serie de fármacos quirales.
(2) Ámbito de aplicación y precauciones del método de analogía
El método de analogía en el diseño de rutas del proceso de síntesis de fármacos, como modo de razonamiento con el pensamiento por analogía como núcleo, tiene su limitaciones inherentes.
Las rutas de síntesis de algunas moléculas de fármacos que parecen tener una estructura química muy similar no lo son y, a veces, incluso son muy diferentes.
Al utilizar el método de analogía para diseñar la ruta del proceso para la síntesis de fármacos, se deben lograr "problemas específicos y análisis específicos". Si bien se comprenden completamente las características estructurales de múltiples moléculas de fármacos, es necesario examinar minuciosamente las características estructurales de cada molécula de fármaco.
Si la estructura intermolecular del fármaco es dominante, si existe la oportunidad de diseñar directamente la ruta del proceso de síntesis a través de una analogía, se puede adoptar con valentía si los factores de personalidad de una molécula del fármaco desempeñan un papel clave; y la analogía no se puede simular directamente de manera integral. Puede simular analogías indirecta y parcialmente, pensar de forma independiente, encontrar nuevas formas y crear sus propios métodos novedosos sobre la base de aprender hábilmente de las experiencias exitosas de otros.
1. Criterios de evaluación de rutas de proceso
Una ruta de síntesis optimizada con buenas perspectivas de industrialización debe tener las características básicas de calidad confiable, rentabilidad, seguridad del proceso y respeto al medio ambiente.
Desde una perspectiva técnica, las principales características de las rutas sintéticas optimizadas se pueden resumir en: convergencia de estrategias sintéticas, pasos de reacción mínimos, fuentes estables de materias primas, procesos químicos factibles, equipos de producción confiables, pos- procesos de procesamiento y el impacto ambiental. Las características anteriores son los principales indicadores técnicos para evaluar las rutas de procesos químico farmacéuticos.
Lo que hay que señalar aquí es que la determinación de la ruta final está obviamente limitada por factores económicos. Sobre la base del examen de los indicadores técnicos anteriores, es necesario hacer una estimación más precisa del costo integral de la ruta del proceso y seleccionar una ruta de alto rendimiento y bajo consumo como ruta de proceso práctica para la producción industrial.
En comparación con el método de síntesis lineal, el método de síntesis convergente tiene ciertas ventajas:
(1) La cantidad total de intermedios se reduce, se requieren menos materiales de partida y reactivos, y el se reduce el costo;
(2) El recipiente de reacción requerido es pequeño, lo que aumenta la flexibilidad del uso del equipo;
(3) Reduce el costo de síntesis de los intermedios una vez que ocurren los errores. Durante el proceso de producción, se producirán pérdidas relativamente pequeñas.
2. Minimizar los pasos de reacción
Bajo la premisa de que otros factores no son muy diferentes, las rutas sintéticas con menos pasos de reacción tienden a tener rendimientos generales más altos, ciclos más cortos y las ventajas de menos pasos. El coste y la sencillez de la ruta sintética son los indicadores más sencillos e intuitivos para evaluar rutas técnicas.
Completar la preparación del compuesto objetivo en el menor número de pasos posible es un objetivo importante en el diseño de rutas sintéticas. Las rutas sintéticas simples y eficaces suelen ser el resultado de un diseño cuidadoso.
Lograr dos (o incluso más) transformaciones químicas en un solo paso es una de las ideas comunes para reducir los pasos de reacción.
La secuencia de algunas reacciones se puede diseñar cuidadosamente para que el intermedio generado en el primer paso pueda desencadenar transformaciones posteriores, dando como resultado una reacción en serie o reacción dominó, lo que reduce en gran medida los pasos de reacción y acorta la ruta de síntesis. .
Reacción en serie se refiere a dos o más reacciones de diferentes tipos realizadas en serie y completadas en una botella.
Una reacción dominó se refiere a una serie de reacciones en las que la ocurrencia de una reacción puede desencadenar otra reacción, permitiendo así que reacciones de varios pasos se desarrollen continuamente.
3. Fuentes estables de materias primas
Al evaluar las rutas sintéticas, es necesario comprender las fuentes, especificaciones y suministro de las diversas materias primas y auxiliares utilizadas en cada ruta sintética, y al mismo tiempo considerar las materias primas y el transporte de materiales auxiliares.
Algunas materias primas y auxiliares no están disponibles temporalmente y es necesario considerar la autoproducción.
Para seleccionar la ruta de síntesis, es necesario enumerar los nombres, especificaciones y precios unitarios de diversas materias primas, calcular el consumo unitario (la cantidad de diversas materias primas necesarias para producir 1 kg de producto ) y luego calcule los costos de varias materias primas. Compárelos con el costo total de las materias primas.
4. La tecnología química es factible
La viabilidad de la tecnología química es un indicador importante para evaluar el proceso de síntesis.
Las reacciones de cada paso de la ruta del proceso optimizado deben ser estables y confiables, la probabilidad de accidentes es extremadamente baja y el rendimiento y la calidad del producto deben tener una buena reproducibilidad. Las condiciones de reacción de cada paso son suaves, fáciles de implementar y controlar, y deben evitarse en la medida de lo posible condiciones extremas como alta temperatura, alta presión o temperatura ultrabaja.
Reacción de plataforma: una reacción con una amplia gama de condiciones optimizadas. Incluso si un determinado parámetro del proceso se desvía ligeramente de las condiciones óptimas, el rendimiento y la calidad no se verán muy afectados;
Tipo de punto Reacción: Los parámetros del proceso cambiaron ligeramente y el rendimiento y la calidad disminuyeron significativamente.
5. Equipos de producción confiables
En el proceso de selección de rutas de síntesis industrial, se deben considerar los factores del equipo. La confiabilidad de los equipos de producción es un indicador importante para evaluar las rutas del proceso de síntesis.
Una ruta de proceso práctica debe utilizar equipos convencionales tanto como sea posible y tratar de evitar el uso de tipos, materiales y modelos de equipos especiales.
6. Simplificar el proceso de posprocesamiento
Los procesos de posprocesamiento, como la separación y la purificación, son una parte importante de la ruta del proceso y representan aproximadamente el 50% del tiempo de mano de obra. Soporte del 75% del proceso de producción industrial.
En todo el proceso, reducir la cantidad de tiempos de posprocesamiento o simplificar el proceso de posprocesamiento puede reducir efectivamente la pérdida de material, reducir las emisiones contaminantes, ahorrar horas de trabajo, ahorrar inversión en equipos y reducir la intensidad de la mano de obra. de los operadores. Reducir su exposición a sustancias químicas potencialmente tóxicas.
El método comúnmente utilizado en el proceso de postratamiento por compresión es que una vez completada la reacción, el producto pasa directamente al siguiente paso sin separación ni purificación, y se operan varias reacciones continuamente para lograr "una sola reacción". operación pot" de reacciones de múltiples pasos.
El requisito previo para utilizar el método de "una cucharada" es que los disolventes y reactivos utilizados en el paso anterior y los subproductos producidos tendrán poco impacto en el siguiente paso de la reacción y no reducirán la Pureza del producto e intermedios clave.
Si el método del "guiso de una cuchara" se utiliza correctamente, no sólo puede simplificar la operación, sino también mejorar en gran medida el rendimiento general de toda la ruta de reacción.
7. Minimizar el impacto ambiental
La protección del medio ambiente es la política nacional básica de mi país y la garantía fundamental para lograr un desarrollo económico y social sostenible.
La industria química y farmacéutica tradicional produce una gran cantidad de residuos que, tras un tratamiento inofensivo, siguen teniendo un impacto negativo en el medio ambiente.
La clave para resolver el problema de la contaminación en la industria química y farmacéutica es adoptar tecnología verde para minimizar su impacto en el medio ambiente y reducir o incluso evitar la generación de contaminantes desde la fuente.
Para evaluar el "verde" de una ruta sintética, es necesario considerar la economía atómica de toda la ruta, la eficiencia de cada paso de reacción y la seguridad de los reactivos utilizados.
La economía atómica es uno de los conceptos centrales de la química verde y se define como la relación entre el peso atómico del producto final y el peso atómico de todos los iniciadores que participan en la reacción.
Para una reacción con buena economía atómica, en las moléculas del producto deben aparecer tantos átomos de las moléculas de la materia prima como sea posible, y la proporción debe ser cercana al 100%.
2. Selección de rutas de proceso
(1) Ideas básicas y métodos principales de selección de rutas de proceso
En primer lugar, con base en la ruta de evaluación analizada en la sección anterior Principales indicadores técnicos, haga una evaluación objetiva y precisa de las ventajas y desventajas de cada ruta;
Luego es necesario comparar y sopesar repetidamente las ventajas y desventajas de cada ruta, y seleccionar una alternativa ruta del proceso con claras perspectivas de industrialización;
Después de una investigación y demostración sistemática y rigurosa, finalmente se determina la ruta óptima para la producción piloto o industrial.
La selección de rutas de proceso debe basarse en el análisis técnico y guiarse por el análisis de mercado. El análisis técnico y el análisis de mercado deben integrarse estrechamente para obtener la ruta de proceso optimizada con el menor costo general.
Sólo de esta manera las empresas pueden utilizar menos recursos a cambio de mayores ganancias y generar beneficios económicos considerables, al mismo tiempo, pueden proporcionar productos farmacéuticos de alta calidad y bajo precio a la sociedad, y así; generando buenos beneficios sociales.
(2) La cuestión de las patentes en la selección de la ruta del proceso
Las patentes son invenciones protegidas por normas legales. Cuando una creación o invención solicita una patente ante la autoridad nacional de examen y aprobación, y es revisada y aprobada de conformidad con la ley, se concede al solicitante de la patente el derecho exclusivo a disfrutar de la creación o invención dentro de un período de tiempo específico.
El derecho de patente es un derecho exclusivo y es exclusivo. Si un no titular de la patente desea utilizar la tecnología patentada de otros, debe obtener el consentimiento o la licencia del titular de la patente de conformidad con la ley.
Los derechos de patente otorgados por un país conforme a su ley de patentes solo son válidos dentro de la jurisdicción de las leyes de ese país. La protección legal de los derechos de patente es temporal y los derechos de patente solo son válidos dentro de un rango de tiempo específico.
La actual ley de patentes es la tercera versión revisada promulgada el 27 de febrero de 2008.
La ley de patentes de mi país divide las patentes en tres categorías: invenciones, modelos de utilidad y diseños.
La invención se refiere a una nueva solución técnica propuesta para un producto, método o mejora del mismo, que se refleja principalmente en novedad, creatividad y practicidad.
En el proceso de investigación de tecnología química farmacéutica, si descubre que la ruta o el método del proceso es obviamente diferente de las patentes de otras personas y tiene las características de novedad, creatividad y practicidad, puede considerar solicitar una nueva procesar patentes de invención para proteger su propia invención, formar derechos de propiedad intelectual independientes y esforzarse por generar beneficios económicos.
En algunos casos, las empresas pueden verse obligadas a desarrollar nuevas rutas tecnológicas para evitar el alcance de protección de las patentes de otros.
Desarrollar los mejores procesos lleva muchos años y mucho dinero. Para evitar ayudar a los competidores, casi todas las empresas se muestran reacias a revelar detalles relacionados con los procesos óptimos.