Introducción a las drogas fuertes

1. La proteína de fusión farmacológica recombinante del receptor del factor de necrosis tumoral humano tipo II-anticuerpo es una proteína de fusión dímera que contiene el complejo extracelular de la membrana celular del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR) humano de 75 KDa (p75) El cuerpo- La parte de unión es el fragmento Fc de la IgG1 humana, que contiene 934 aminoácidos y tiene un peso molecular aparente de aproximadamente 150 K Daltons (KDa).

El TNF es una citocina producida naturalmente por el organismo y que participa en la inflamación normal y en las respuestas inmunes. El TNF juega un papel importante en la respuesta inflamatoria de las lesiones articulares de la espondilitis anquilosante. El TNF tiene dos tipos de receptores: proteína de 55 KDa (p55) y proteína de 75 KDa (p75), las cuales existen en forma de monómero en la superficie celular. La actividad biológica del TNF depende de su unión a dos tipos de moléculas receptoras en la superficie celular.

El mecanismo de acción de la proteína de fusión recombinante del receptor del factor de necrosis tumoral humano tipo II-anticuerpo es unirse competitivamente al TNF, evitar que el TNF se una al receptor de TNF en la superficie celular e inhibir la actividad biológica. de TNF.

2. Toxicología Los resultados de la prueba de toxicidad aguda en ratones mostraron que no se observó ninguna reacción tóxica después de la inyección intravenosa de una dosis de 1,09 g/kg de proteína de fusión de anticuerpo y receptor del factor de necrosis tumoral humano tipo II recombinante. Los resultados de las pruebas de toxicidad a largo plazo en monos mostraron que no se encontró toxicidad evidente cuando se inyectó por vía subcutánea una proteína de fusión de anticuerpo y receptor del factor de necrosis tumoral humano tipo II recombinante dos veces por semana durante 180 días a una dosis de 15,0 mg/kg. Después de una única administración subcutánea de proteína de fusión recombinante del receptor del factor de necrosis tumoral humano tipo II y anticuerpo a 32 sujetos adultos chinos sanos, la curva de concentración sérica-tiempo aumentó en proporción a la dosis dentro del rango de dosis de 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg. y 50 mg. Después de las dosis recomendadas de 25 mg y 50 mg, las concentraciones máximas (Cmax) son 1,5 ±0,5 y 2,4 ±0,88 μg/ml respectivamente; el tiempo máximo varía mucho entre los individuos, oscilando entre 36 y 72 horas; Las AUC son 213 ±46 y 362 ±148 μg·h/ml respectivamente; la vida media de eliminación (t1/2) es de aproximadamente 60 a 90 horas, el volumen de distribución aparente Vd/F es de aproximadamente 15 a 30 l/kg; lo que indica que se distribuye principalmente en la sangre; la tasa de eliminación CL/(F) es de aproximadamente 0,1 ~ 0,2 L/h. En dosis bajas (12,5 mg y 25 mg), la Cmax de los hombres fue significativamente mayor que la de las mujeres.

En 19 pacientes varones con espondilitis anquilosante moderadamente activa se estudió el estudio farmacocinético de múltiples inyecciones subcutáneas utilizando dos pautas posológicas. Los dos regímenes de dosificación son inyección subcutánea de 25 mg/vez, una vez cada 3 días (25 mg/vez/3 días) y 50 mg/vez una vez cada 7 días (50 mg/vez/7 días); Ambos grupos estaban cerca del estado estacionario después de la quinta administración continua y no hubo diferencias significativas en la concentración en estado estacionario. CSSmax fue de 2,2 ±0,5 y 2,5 ± 1,0 μg/mL respectivamente; respectivamente. La diferencia entre Cmax y Cmin en el grupo de 25 mg/tiempo/3 días fue pequeña. No hubo diferencias estadísticas en los parámetros farmacocinéticos entre la primera y la última dosis de los dos regímenes posológicos.

Los estudios farmacocinéticos en macacos muestran que la proteína de fusión recombinante del receptor del factor de necrosis tumoral humano tipo II-anticuerpo se distribuye por todo el cuerpo después de ingresar al cuerpo y no puede atravesar la barrera hematoencefálica. La concentración promedio en el tejido sérico alcanzó un máximo a las 12-24 horas, luego disminuyó lentamente y no volvió a la normalidad durante 10 días. Se especula que los riñones, la bilis y los intestinos pueden ser los sitios metabólicos. Se excreta principalmente por la orina, seguida de las heces. 240 pacientes con espondilitis anquilosante activa moderada y grave participaron en un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y controlado en paralelo de 12 semanas de duración.

En el período doble ciego, la proporción de lograr ASAS20 a las 2 semanas fue de 15,5 en el grupo de placebo y de 58,3 en el grupo de proteína de fusión del anticuerpo tipo II del receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante inyectable. los dos grupos fue estadísticamente significativo (P lt; 0,001), lo que indica que el tratamiento con proteína de fusión de anticuerpo-receptor de necrosis tumoral humano tipo II recombinante para inyección tiene un efecto rápido y mejora significativamente la afección.

La proporción de ASAS20 alcanzada a las 6 semanas fue de 29,1 en el grupo de placebo y de 69,5 en el grupo de proteína de fusión del anticuerpo tipo II del receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante inyectado. La diferencia entre los dos grupos fue estadísticamente significativa (P lt; 0,001). La proporción del grupo de proteína de fusión del anticuerpo-receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante de tipo II que alcanzó ASAS20 a las 12 semanas fue 81,0, y la eficacia fue duradera y estable. El grupo de control fue tratado con proteína de fusión de anticuerpo-receptor de necrosis tumoral humano tipo II recombinante mediante inyección durante 6 semanas durante el período abierto. La tasa de alcanzar ASAS20 a las 12 semanas fue de 83,6, y el efecto terapéutico fue obvio.

Durante el período doble ciego, la incidencia de reacciones adversas en el grupo de proteína de fusión del anticuerpo tipo II del receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante inyectable y en el grupo de placebo fue de 55,8 y 26,9 respectivamente, con diferencias estadísticas en; En el período de tratamiento abierto, la incidencia de reacciones adversas fue de 46,8. La gran mayoría fueron reacciones leves en el lugar de la inyección e infecciones del tracto respiratorio superior. Por lo tanto, los pacientes pueden tolerar muy bien la proteína de fusión del anticuerpo-receptor del factor de necrosis tumoral humano tipo II recombinante para inyección y las reacciones adversas son leves.

Según los resultados de la investigación clínica de productos extranjeros similares, en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 6 meses de duración en el que participaron 277 pacientes con espondilitis anquilosante, el producto alcanzó ASAS 20/ Según el 50/ 70 pacientes, el grupo de proteína de fusión del anticuerpo-receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante tipo II fue 60, 45 y 29 respectivamente; el grupo placebo fue 27, 13 y 7 respectivamente (P≤0,0001). Los resultados en la semana 24 fueron similares a los de la semana 12. Los resultados del estudio fueron similares no sólo a los resultados de un ensayo aleatorizado controlado con placebo de un solo centro de 40 pacientes, sino también a los resultados de un ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo de 84 pacientes. Las reacciones adversas comunes incluyen reacciones en el lugar de la inyección e infecciones del tracto respiratorio superior. Las reacciones en el lugar de la inyección se manifiestan como enrojecimiento, dolor, picazón e hinchazón de leves a moderados en el lugar de la inyección y, por lo general, no requieren la interrupción del medicamento. Las reacciones en el lugar de la inyección generalmente ocurren dentro del primer mes después de iniciar el tratamiento, duran un promedio de 3 a 5 días y desaparecen gradualmente a partir de entonces. Otras reacciones adversas incluyen erupción cutánea, fiebre, leucopenia, dolor de cabeza, mareos, diarrea, náuseas, fatiga, hinchazón facial, etc.

Según informes de literatura extranjera, productos similares tienen reacciones adversas similares en el tratamiento de la espondilitis anquilosante, la artritis reumatoide, la artritis psoriásica y la psoriasis. Las reacciones adversas también se informan de la siguiente manera. :

Infecciones graves

En todos los ensayos clínicos, las infecciones graves notificadas en pacientes con artritis reumatoide incluyen: pielonefritis, bronquitis, artritis séptica, absceso abdominal, celulitis, osteomielitis, infección de heridas, neumonía. , absceso del pie, úlcera de la pierna, diarrea, sinusitis y sepsis. También se han informado infecciones graves, incluidas sepsis y muerte, después de la comercialización de productos similares. Algunas de estas infecciones graves ocurren a las pocas semanas de comenzar su uso, y muchos pacientes sufren de artritis reumatoide, así como de comorbilidades como diabetes, insuficiencia cardíaca congestiva e infecciones crónicas o activas. Un ensayo clínico sobre sepsis sugirió que la proteína de fusión de anticuerpo-receptor del factor de necrosis tumoral humano tipo II recombinante puede aumentar la mortalidad en pacientes con sepsis.

Tumores malignos

En el ensayo controlado (duración de 3 a 6 meses) de proteína de fusión de anticuerpo tipo II del receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante, dos de 3435 pacientes en el grupo de tratamiento los pacientes desarrollaron linfoma, mientras que no se produjo ningún linfoma entre los 1.335 pacientes del grupo de control.

En un ensayo clínico controlado abierto de proteína de fusión de anticuerpo-receptor del factor de necrosis tumoral humano tipo II recombinante, 4.650 pacientes recibieron aproximadamente 9.062 años-paciente de tratamiento y se produjeron 7 casos de linfoma. La tasa de incidencia se duplicó. tanto como la población normal.

En un ensayo clínico en el que 3389 pacientes con artritis reumatoide fueron tratados con proteína de fusión de anticuerpo tipo II del receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante, el tiempo promedio de tratamiento fue de 28 meses (el tiempo total de tratamiento fue de 8000 pacientes). años), se observaron 6 casos de linfoma, con un promedio de 0,07 casos por 100 pacientes-año. Además del linfoma, también se encontraron 55 casos de otros cánceres, la mayoría de los cuales fueron cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata. La tasa de incidencia y los tipos de cáncer comunes fueron similares a los de la población general.

El análisis de los tumores realizado a los seis meses mostró que las tasas de cáncer se mantuvieron estables durante el período de observación de tres años. La relación entre el tratamiento con proteína de fusión del anticuerpo-receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante tipo II y la aparición de tumores malignos no está clara.

Inmunogenicidad

En el tratamiento de la artritis reumatoide, la artritis psoriásica y la espondilitis anquilosante tratadas con proteína de fusión del anticuerpo tipo II del receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante En la detección de necrosis tumoral humana recombinante Los anticuerpos de la proteína de fusión del anticuerpo del receptor del factor tipo II en múltiples momentos en pacientes con psoriasis, se detectaron anticuerpos contra la parte del receptor de TNF u otras partes al menos una vez en aproximadamente el 6% de los pacientes. Estos anticuerpos son todos anticuerpos no neutralizantes, y no se ha observado correlación entre la producción de anticuerpos y la eficacia o ausencia de eventos. Se desconoce la inmunogenicidad a largo plazo de las proteínas de fusión de anticuerpos del receptor del factor de necrosis tumoral humano tipo II recombinantes.

Autoanticuerpos

Los resultados de la detección de autoanticuerpos en sueros recolectados de pacientes con artritis reumatoide en diferentes momentos mostraron que en los ensayos Ⅰ y Ⅱ, se produjeron nuevos anticuerpos antinucleares. La proporción de pacientes que fueron (ANA) positivo (título gt; 1:40) fue mayor en el grupo de tratamiento con proteína de fusión del anticuerpo-receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante tipo II (11) que en el grupo de placebo (5). Los resultados de las pruebas de radioinmunoensayo mostraron que la proporción de pacientes con nuevos anticuerpos anti-ADN bicatenario (15) también era mayor que en el grupo de placebo (4). Utilizando el método brevis humano, el grupo de proteína de fusión de anticuerpo y receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante tipo II fue 3, y el grupo de placebo fue 0. La tasa de incidencia de anticuerpos anticardiolípidos fue similar en el grupo de proteína de fusión de anticuerpo del receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante tipo II y en el grupo de placebo. En el Experimento III, no hubo diferencias significativas en la producción de autoanticuerpos entre el grupo de tratamiento con proteína de fusión del anticuerpo-receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante tipo II y el grupo de tratamiento con MTX. No está claro el impacto del tratamiento a largo plazo con proteína de fusión de anticuerpo recombinante del receptor del factor de necrosis tumoral humano tipo II en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Sistema nervioso

El tratamiento con proteína de fusión anticuerpo-receptor del factor de necrosis tumoral tipo II humano recombinante provocará lesiones desmielinizantes del sistema nervioso central muy ocasionalmente, pero no es lo mismo que el tratamiento recombinante proteína de fusión del anticuerpo-receptor del factor de necrosis tumoral humano tipo II La relación entre las proteínas de fusión anticuerpo-receptor del factor de necrosis tumoral humano no está clara actualmente. Por tanto, se recomienda que los médicos utilicen este producto con precaución en pacientes con lesiones desmielinizantes previas.

Hematología:

El tratamiento con proteína de fusión del anticuerpo tipo II del receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante rara vez causará citopenias, incluida la anemia aplásica, pero con la necrosis tumoral tipo II humana recombinante. proteínas de fusión receptor de factor-anticuerpo no está clara. Por lo tanto, se recomienda a los médicos utilizar este producto con precaución en pacientes con antecedentes de anomalías hematológicas. Durante el tratamiento, si se presentan anomalías hematológicas o síntomas de infección (como fiebre alta persistente, equimosis, sangrado y tez pálida), debe buscar atención médica de inmediato y realizar análisis de sangre de rutina. Si hay reacciones adversas al sistema sanguíneo, se debe suspender el tratamiento con este producto. 1． Este producto debe usarse con precaución cuando hay antecedentes de infecciones recurrentes o enfermedades potenciales que pueden conducir fácilmente a una infección al usar este producto, si el paciente desarrolla una infección del tracto respiratorio superior o tiene otra tendencia obvia a la infección, el uso de; este producto debe suspenderse y el paciente debe ser tratado lo antes posible. Vaya al hospital para recibir tratamiento y el médico guiará el tratamiento de acuerdo con la situación específica.

2. Cuando se producen infecciones graves, como infecciones secundarias de diabetes, infección por Mycobacterium tuberculosis, etc., los pacientes deben dejar de usar este producto.

3. Al usar este producto, si se producen reacciones alérgicas o reacciones alérgicas graves, debe dejar de usarlo inmediatamente y proporcionar el tratamiento adecuado.

4． Aunque no hay datos que demuestren que este producto sea perjudicial para el corazón, los pacientes con insuficiencia cardíaca deben tener mucho cuidado al utilizar este producto.

5. Dado que el TNF puede regular la inflamación y las respuestas inmunes celulares, el tratamiento con este producto puede afectar la función de defensa del cuerpo contra infecciones y tumores malignos.

6. Mientras los pacientes están siendo tratados con este producto, se les puede vacunar al mismo tiempo, pero no se les puede vacunar con vacunas vivas. No hay datos sobre la propagación de la infección en pacientes que reciben este producto después de recibir vacunas vivas. Almacenar protegido de la luz entre 2 y 8 ℃